AAC-11 derived peptides antagonize the survival and infection of HIV-1 susceptible CD4+T cells and macrophages - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2018

AAC-11 derived peptides antagonize the survival and infection of HIV-1 susceptible CD4+T cells and macrophages

[Les peptides dérivés de l'AAC-11 antagonisent la survie et l'infection des cellules T CD4 + et des macrophages sensibles au VIH-1]

Résumé

Despite its discovery more than 30 years ago, HIV epidemic remains one of the global health challenges of today. Among many important questions remaining is how does HIV-1 successfully establish infection and persist in its reservoirs despite viral cytotoxic effect observed both in vitro and in vivo? This work shows that HIV-1 relies on AAC-11 anti- apoptotic pathway for the establishment of productive infection in CD4+ T cells and macrophages, primary targets of HIV-1. We observed the expression of AAC-11 to increase with progressive CD4+ memory T cell differentiation and to associate with the expression of cell cycle, activation and metabolism genes, known factors for HIV-1 susceptibility. Antagonism of AAC-11 survival pathway with the peptides derived from its sequence lead to cell death of HIV-1 susceptible target cells and resistance of surviving cells to infection. The peptides caused preferential elimination of effector and transitional CD4+ T cell memory subsets as well as highly activated and metabolically active cells, and their activity was at least in part dependent on caspase 2 activation. Thus, our results provide a proof of concept that the selective targeting of the survival pathways used by HIV-1 is a possible approach to antagonize the seeding of HIV-1 CD4+ T cell and macrophage reservoirs.
Malgré plus de 30 ans de recherche intensive depuis le début de l’épidémie, le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) reste l’un des plus gros problème de santé publique. L’une des problématiques les plus importantes empêchant le progrès vers la résolution de combat avec cette maladie reste de comprendre comment le VIH de type 1 établie l’infection et la persistance dans ses réservoirs. Et ce, malgré l’effet cytotoxique du virus qui est observé in vitro et in vivo. Ce travail montre que le VIH-1 dépend de la voie de signalisation anti-apoptotique d’AAC-11 pour établir l’infection dans les lymphocytes CD4+ T et les macrophages qui sont les cibles importantes du VIH-1. Nous observons que l’expression d’AAC-11 augmente avec la différentiation des lymphocytes CD4+ T mémoires. Nous avons également remarqué que l’expression d’AAC-11 est associée avec l’expression des gènes du cycle cellulaire, de l’activation et du métabolisme, des facteurs qui jouent un rôle dans la susceptibilité du VIH-1. Nous avons modulé la voie de signalisation d’AAC-11 avec l’antagonisme provenant des peptides dérivés de sa séquence et observé la mort cellulaire des cellules susceptibles à l’infection. Nous avons également observé que les cellules restantes étaient résistantes à l’infection. Les peptides ont éliminé préférablement les cellules effectrices et transitionnelles mémoires CD4+ T, ainsi que les cellules activées et métaboliquement actives. Leur activité était en partie dépendant de l’activation de caspase-2. Par conséquent, nos résultats présentent une preuve de concept que le ciblage des voies de survie cellulaires utilisées par le VIH est une approche plausible pour impacter négativement l’ensemencement du réservoir de VIH, dont font parties les cellules CD4+ T et macrophages.

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Virologie
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Dates et versions

tel-03027374 , version 1 (27-11-2020)

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  • HAL Id : tel-03027374 , version 1

Citer

Anastassia Mikhailova. AAC-11 derived peptides antagonize the survival and infection of HIV-1 susceptible CD4+T cells and macrophages. Virology. Université Sorbonne Paris Cité, 2018. English. ⟨NNT : 2018USPCC329⟩. ⟨tel-03027374⟩

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