La voie de signalisation FGF/FGFR : nouvelle cible thérapeutique dans les liposarcomes - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

The FGF/FGFR signaling pathway : a novel therapeutic target in liposarcoma

La voie de signalisation FGF/FGFR : nouvelle cible thérapeutique dans les liposarcomes

Résumé

Liposarcoma is the most common soft tissue sarcoma in adults. Effective treatments for metastatic dedifferentiated liposarcoma (DDLPS) patients are lacking. We aimed to evaluate the therapeutic potential of the pan-FGFR inhibitor erdafitinib for these patients. We assessed FGFRs expression and their prognostic value in a series of 694 samples of well-differentiated/dedifferentiated liposarcoma (WDLPS/DDLPS). We investigated the effect of erdafitinib -alone or in combination with other antagonists- on tumorigenicity was evaluated in vitro and in vivo. We detected overexpression of FGFR1 and/or FGFR4 in a subset of WDLPS/DDLPS and demonstrated correlation of this expression with poor prognosis. Erdafitinib treatment induced a decrease in cell viability, cell cycle arrest in G1, apoptosis and strong inhibition of the ERK1/2 pathway. The association of erdafitinib with the PI3K/mTOR antagonist BEZ235 was not synergistic. Combining erdafitinib with the MDM2 antagonist RG7388 exerted a synergistic effect on viability, apoptosis and clonogenicity in three WDLPS/DDLPS cell lines. Efficacy of this combination was confirmed in vivo on DDLPS xenograft. Importantly, we report the efficacy of erdafitinib in one patient with metastatic DDLPS refractory to four prior lines of treatment showing disease stabilization for 12 weeks.In conclusions, we provided evidence that the FGFR pathway had therapeutic potential for a subset of DDLPS and that FGFR1 and FGFR4 expression might constitute a powerful biomarker to select patients for FGFR inhibitor clinical trials. In addition, we showed that combining erdafitinib with RG7388 is a promising strategy for patients with DDLPS that deserves further investigation in the clinical setting.
Les sarcomes, tumeurs conjonctives malignes, constituent un groupe hétérogène de tumeurs en fonction de la ligne de différenciation. Les liposarcomes (LPS), de différenciation adipocytaire, représentent une classe de sarcomes de tissus mous fréquente chez l’adulte. Parmi les LPS, on distingue deux types histologiques majoritaires : les tumeurs lipomateuses atypiques (TLA) ou liposarcomes bien différenciés (LBD) et les liposarcomes dédifférenciés (LDD). Alors que les TLA/LBD sont de malignité intermédiaire c’est-à-dire d’agressivité essentiellement locale, les LDD ont un potentiel métastatique et leur taux de mortalité à 5 ans est de l’ordre de 30%. Les chimiothérapies standard ou les nouveaux agents cytotoxiques demeurent peu efficaces. Les TLA/LBD et LDD sont caractérisés par une amplification de la région 12q incluant notamment les gènes MDM2, HMGA2, CDK4 et FRS2. Cette amplification récurrente des oncogènes MDM2 et CDK4 a conduit au développement de nouvelles thérapies anti-MDM2 ou anti-CDK4. Par ailleurs en oncologie, la dérégulation fréquente de la voie du Fibroblast Growth Factor (FGF)/ Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) constitue une cible d’intérêt dans la prise en charge thérapeutique de nombreux cancers. Or, le gène FRS2 qui se trouve amplifié dans les TLA/LBD code pour une protéine adaptatrice cruciale de la voie de signalisation FGF/FGFR. Peu d’études ont exploré l’implication de cette voie de signalisation dans la tumorigenèse des TLA/ LBD et LDD. Nos objectifs étaient d’évaluer l’implication de la voie FGF/FGFR dans la liposarcomagenèse et d’étudier les effets d’un inhibiteur pan-FGFRs très spécifique, le JNJ42756493 (erdafitinib) seul ou en association avec d’autres molécules sur la tumorigénicité des cellules de LPS in vitro et in vivo.Nous avons démontré qu’un sous-groupe de LBD et LDD présentait une surexpression de FGFR1 et/ou FGFR4 et que cette surexpression était corrélée à un mauvais pronostic, sur une série de 694 cas de LBD/LDD. Nous avons mis en évidence les effets anti-tumorigeniques du JNJ42756493 ainsi que la synergie de la combinaison JNJ42756493 + RG7388 (un antagoniste de MDM2 de la classe des nutlines) sur la viabilité cellulaire, l’apoptose, le cycle cellulaire, la survie à long terme et l’activation des voies de signalisation en aval des FGFRs. Ces effets synergiques in vitro étaient confirmés in vivo, sur un modèle de xénogreffe de souris. De plus, l’efficacité du JNJ42756493 (erdafitinib) a été testée chez un patient atteint d’un LDD métastatique, réfractaire à plusieurs lignes de chimiothérapie et a permis une stabilisation de la maladie pendant 12 semaines. En conclusion, nous avons mis en évidence que la voie de signalisation FGF/FGFR était impliquée dans la liposarcomagenèse avec un potentiel thérapeutique pour un sous-groupe de LBD/LDD et que l’expression de FGFR1 et/ou FGFR4 pouvait constituer un puissant biomarqueur pour sélectionner les patients à inclure dans des essais cliniques.
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Dates et versions

tel-03153663 , version 1 (26-02-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03153663 , version 1

Citer

Bérengère Dadone-Montaudié. La voie de signalisation FGF/FGFR : nouvelle cible thérapeutique dans les liposarcomes. Cancer. Université Côte d'Azur, 2020. Français. ⟨NNT : 2020COAZ6024⟩. ⟨tel-03153663⟩
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