Pharmacoépidémiologie des apnées du sommeil - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Pharmacoepidemiology of sleep apnea

Pharmacoépidémiologie des apnées du sommeil

Résumé

The clinical evaluation of drugs before approval is based on randomized controlled trials. Although they are considered as the gold standard for testing drugs, their results are necessarily limited to patients included in the trials. Moreover, almost all clinical trials are primarily designed to assess the efficacy of a treatment, so safety is only a secondary concern. Regarding sleep apnea syndrome (SAS), while many drug trials have been conducted, most of the results are weak or even contradictory. In addition to limited trial duration and population size, one explanation is that the sleep apnea population is highly heterogeneous with respect to symptoms and physiological traits linked to disease pathogenesis, giving various patient “phenotypes”. Real-life data are therefore needed to define which drugs could improve SAS or associated comorbidities and who might benefit from them. On the contrary, clinicians need to be aware that some drugs may induce or worsen sleep apnea.Pharmacoepidemiology is now part of any pharmacovigilance survey, as it provides both descriptive and comparative approaches of spontaneous reports. Associations between the exposure to one or more drugs and the occurrence of adverse effects can thus be sought. As for all observational studies, the major difficulty is to control for confounding factors. One of the study designs commonly used, is the case/non-case analysis, which investigates disproportionality between the numbers of adverse drug reactions reported with the drug of interest compared to the number reported with all other drugs. In this way, we showed significant associations between the use of baclofen, gabapentinoids or valproic acid and the reporting of SAS in the WHO drug adverse event database, suggesting a role of the GABAergic system in the pathogenesis of drug-induced central sleep apnea. A disproportionality signal was also found for ticagrelor, based on a different mechanism of action.Pharmacoepidemiological analyses also make it possible to study the benefit of drugs in real-life. Propensity scores are used to minimize selection bias, leading to a comparability between the exposure groups close to that observed in randomized trials. Using these statistical methods, we have investigated the potential value of targeting the renin-angiotensin system for the management of hypertension in obstructive sleep apnea (OSA) patients, especially the use of sartans. For hypertensive apneic patients, our work suggests that diuretics could decrease the severity of OSA, particularly in the overweight or moderately obese. Prospective studies are now needed to confirm these findings, because real-life data cannot be a substitute for controlled clinical trials.
Avant leur mise sur le marché, l'évaluation clinique des médicaments repose sur des essais contrôlés randomisés. Bien qu'ils représentent la méthode de référence, leurs résultats sont nécessairement limités aux patients inclus dans ces essais. De plus, ils sont d’abord conçus pour mesurer l'efficacité des traitements, avant d’évaluer leurs effets indésirables. Concernant le syndrome d'apnées du sommeil (SAS), alors que de nombreux essais médicamenteux ont été menés, la plupart des résultats sont de faible niveau de preuve, voire contradictoires. Outre la durée et les effectifs limités de ces essais, une explication est que le SAS est une pathologie hétérogène en termes de symptômes et de physiopathologie, incluant divers "phénotypes" de patients. Des données de vie réelle sont donc nécessaires pour définir quels médicaments pourraient améliorer le SAS ou les comorbidités associées et quels patients pourraient en bénéficier. Au contraire, les cliniciens doivent être avertis que certains médicaments peuvent induire ou aggraver le SAS.La pharmacoépidémiologie fait désormais partie de toute enquête de pharmacovigilance, car elle permet une approche à la fois descriptive et comparative des notifications spontanées. Des associations entre l'exposition à un ou plusieurs médicaments et l'apparition d'effets indésirables peuvent ainsi être recherchées. Comme pour toutes les études observationnelles, la principale difficulté consiste à contrôler les facteurs de confusion. L'un des modèles couramment utilisés est l'analyse cas/non-cas, qui étudie la disproportionnalité entre le nombre d’effets indésirables rapportés avec le médicament d’intérêt, par rapport aux effets notifiés pour les autres médicaments. Nous avons ainsi montré des associations significatives entre l'utilisation de baclofène, des gabapentinoïdes ou de l'acide valproïque et la survenue de SAS dans la base de pharmacovigilance de l'OMS, suggérant le rôle du système GABAergique dans la pathogenèse des apnées centrales d’origine médicamenteuse. Un signal de disproportionnalité a également été observé pour le ticagrélor, reposant sur un mécanisme d'action différent.Les analyses pharmacoépidémiologiques permettent également d'étudier le bénéfice des médicaments en vie réelle. Le score de propension est utilisé pour minimiser les biais de sélection et recréer des conditions de comparabilité proches de celles des essais randomisés. À l'aide de ces méthodes statistiques, nous avons évalué l'intérêt potentiel de cibler le système rénine-angiotensine pour la prise en charge de l'hypertension artérielle chez les patients atteints d’apnées obstructives, en particulier avec l’utilisation des sartans. Chez ces mêmes patients apnéiques et hypertendus, nos travaux suggèrent que les diurétiques pourraient diminuer la sévérité des apnées, notamment en cas de surpoids ou d’obésité modérée. Des études prospectives sont désormais nécessaires afin de confirmer ces résultats, car les données de vie réelle ne peuvent se substituer aux essais cliniques contrôlés.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03167698 , version 1 (12-03-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03167698 , version 1

Citer

Bruno Revol. Pharmacoépidémiologie des apnées du sommeil. Médecine humaine et pathologie. Université Grenoble Alpes [2020-..], 2020. Français. ⟨NNT : 2020GRALV026⟩. ⟨tel-03167698⟩

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