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Thèse Année : 2019

Studying the genetic architecture of complex traits in a population isolate

Etude de la composante génétique de caractères complexes dans une population isolée

Résumé

My thesis project is concerned with tapping the potential of population isolates for the dissection of complex trait architecture. Specifically, isolates can aid the identification of variants that are usually rare in other populations. This thesis principally contains in depth investigations into genetic imputation and heritability analysis in isolates. We approached both of these studies from two main angles; first from a methodological standpoint where we created extensive simulation datasets in order to investigate how the specificities of an isolate should determine strategies for analyses. Secondly, we demonstrated such concepts through analysis of genetic data in the known isolate of Cilento. Imputation is a crucial step to performing association analyses in an isolate and represents a cost-efficient method for gaining dense genetic data for the population. The effectiveness of imputation is of course dependent on its accuracy. Hence, we investigated the wide range of possible strategies to gain maximal imputation accuracy in an isolate. We showed that software using algorithms which specifically evoke known characteristics of isolates were, unexpectedly, not as successful as those designed for general populations. We also demonstrated a very small study specific imputation reference panel performing very strongly in an isolate; particularly for rare variants. For many complex traits, there exist discordances between estimates of heritabilities from studies in closely related individuals and from studies on unrelated individuals. In particular, we noted that most researchers consider dominant (non-additive) genetic effects as unlikely to play a significant role despite contrasting results from previous studies on isolates. Our second analysis revealed possible mechanisms to explain such disparate published heritability estimates between isolated populations and general populations. This allowed us to make interesting deductions from our own heritability analyses of the Cilento dataset, including an indication of a non-null dominance component involved in the distribution of low-density lipoprotein level measurements (LDL). This led us to perform genome-wide association analyses of additive and non-additive components for LDL in Cilento and we were able to identify genes that had been previously linked to the trait in other studies. In the contexts of both of our studies, we observed the importance of retaining genotype uncertainty (genotype dosage following imputation or genotype likelihoods from sequencing data). As a prospective of this thesis, we have proposed ways to incorporate this uncertainty into certain methods used in this project. Our findings for imputation strategies and heritability analysis will be highly valuable for the continued study of the isolate of Cilento but will also be instructive to researchers working on other isolated populations and also applicable to the study of complex diseases in general.
Mon projet de thèse vise à exploiter le potentiel des isolats de population pour étudier la composante génétique des maladies multifactorielles. En effet, les isolats peuvent faciliter l'identification des facteurs génétiques habituellement trop rares en population générale. Cette thèse est composée de deux études principalement : l'imputation génétique et l'analyse de l'héritabilité. Chacune de ces études ont été abordée sous deux angles : l’un théorique, s’appuyant sur une vaste étude de simulations basée sur les caractéristiques de la population isolée du Cilento, permettant d’évaluer des stratégies d’analyse et de déterminer la plus adéquate ; l’autre appliqué, s’appuyant sur l’analyse de données génétiques réelles issues de la même population.L'imputation génétique est une étape cruciale pour effectuer des analyses d'association dans un isolat et représente une méthode peu couteuse pour obtenir les séquences complètes du génome ou de l’exome des individus de la population. L'efficacité de cette approche dépend de la précision de l’imputation ; nous avons donc étudié plusieurs stratégies pour obtenir une précision d'imputation maximale dans un isolat. Nous avons montré que les logiciels utilisant des algorithmes qui s’appuient sur les caractéristiques particulières des isolats n’étaient pas, de façon inattendue, aussi performants que ceux conçus pour les populations générales. De plus, malgré la disponibilité de panels de référence publics contenant plusieurs milliers de chromosomes, nous avons confirmé qu’un panel de référence spécifique de la population d’étude, même de taille très réduite, était essentiel pour la qualité de l’imputation. Ceci était d’autant plus vrai pour les variantes rares.Pour de nombreux traits, il existe des discordances entre les estimations de l'héritabilité obtenues à partir d’individus apparentés et à partir d’individus non apparentés. En particulier, la plupart des chercheurs considère que les effets dominants (non additifs) ne jouent pas un rôle majeur malgré les résultats contrastés des études sur les isolats. Notre deuxième analyse a révélé des mécanismes possibles pour expliquer la disparité de ces estimations publiées entre populations isolées et populations générales. Cela nous a permis de faire des déductions intéressantes pour nos propres analyses dans le Cilento. En particulier, nous avons identifié la possibilité d'une composante de dominance non nulle pour les niveaux de lipoprotéines de basse densité (LDL). Cela nous a amenés à effectuer des analyses d'association pan-génomique des composantes additives et non-additives pour LDL dans le Cilento et nous avons pu identifier des gènes qui avaient déjà été liés au trait dans d'autres études.Dans le contexte de nos deux études, nous avons observé l'importance de conserver l'incertitude génotypique (dosage pour l’imputation, vraisemblance des génotypes pour les données de séquençage). Dans la perspective de cette thèse, nous avons proposé des moyens d’incorporer cette incertitude à certaines méthodes utilisées dans ce projet.Nos résultats concernant les stratégies d'imputation et l'analyse de l'héritabilité seront très utiles pour la poursuite de l'étude de l'isolat de Cilento. Mais, ils seront également instructifs pour les chercheurs travaillant sur d'autres populations isolées et également applicables plus généralement à l'étude des maladies complexes.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03177047 , version 1 (22-03-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03177047 , version 1

Citer

Anthony Francis Herzig. Studying the genetic architecture of complex traits in a population isolate. Populations and Evolution [q-bio.PE]. Université Sorbonne Paris Cité, 2019. English. ⟨NNT : 2019USPCC110⟩. ⟨tel-03177047⟩
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