Score de propension en grande dimension et régression pénalisée pour la détection automatisée de signaux en pharmacovigilance - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

High-dimensional propensity score and penalized regression for automated signal detection in pharmacovigilance

Score de propension en grande dimension et régression pénalisée pour la détection automatisée de signaux en pharmacovigilance

Résumé

Post-marketing pharmacovigilance aims to detect as early as possible adverse effects of marketed drugs. It relies on large databases of individual case safety reports of adverse events suspected to be drug-induced. Several automated signal detection tools have been developed to mine these large amounts of data in order to highlight suspicious adverse event-drug combinations. Classical signal detection methods are based on disproportionality analyses of counts aggregating patients’ reports. Recently, multiple regression-based methods have been proposed to account for multiple drug exposures. In chapter 2, we propose a signal detection method based on the high-dimensional propensity score (HDPS). An empirical study, conducted on the French pharmacovigilance database with a reference signal set pertaining to drug-induced liver injury (DILIrank), is carried out to compare the performance of this method (in 12 modalities) to methods based on lasso penalized regressions. In this work, the influence of the score estimation method is minimal, unlike the score integration method. In particular, HDPS weighting with matching weights shows good performances, comparable to those of lasso-based methods. In chapter 3, we propose a method based on a lasso extension: the adaptive lasso which allows to introduce specific penalties to each variable through adaptive weights. We propose two new weights adapted to spontaneous reports data, as well as the use of the BIC for the choice of the penalty term. An extensive simulation study is performed to compare the performances of our proposals with other implementations of the adaptive lasso, a disproportionality method, lasso-based methods and HDPS-based methods. The proposed methods show overall better results in terms of false discoveries and sensitivity than competing methods. An empirical study similar to the one conducted in chapter 2 completes the evaluation. All the evaluated methods are implemented in the R package "adapt4pv" available on the CRAN. Alongside to methodological developments in spontaneous reporting, there has been a growing interest in the use of medico-administrative databases for signal detection in pharmacovigilance. Methodological research efforts in this area are to be developed. In chapter 4, we explore detection strategies exploiting spontaneous reports and the national health insurance permanent sample (Echantillon Généraliste des bénéficiaires, EGB). We first evaluate the performance of a detection on the EGB using DILIrank. Then, we consider a detection conducted on spontaneous reports based on an adaptive lasso integrating, through weights, the information related to the drug exposure of a control group measured in the EGB. In both cases, the contribution of medico-administrative data is difficult to evaluate because of the relatively small size of the EGB.
La pharmacovigilance a pour but de détecter le plus précocement possible les effets indésirables des médicaments commercialisés. Elle repose sur l’exploitation de grandes bases de données de notifications spontanées, c’est-à-dire de cas rapportés par des professionnels de santé d’évènements indésirables soupçonnées d’être d’origine médicamenteuse. L’exploitation automatique de ces données pour l’identification de signaux statistiques repose classiquement sur des méthodes de disproportionnalité qui s’appuient sur la forme agrégée des données. Plus récemment, des méthodes basées sur des régressions multiples ont été proposées pour prendre en compte les poly-expositions médicamenteuses. Dans le chapitre 2, nous proposons une méthode basée sur le score de propension en grande dimension (HDPS). Une étude empirique, conduite sur la base de pharmacovigilance française et basée sur un ensemble de référence relatif aux atteintes hépatiques aigues (DILIrank), est réalisée pour comparer les performances de cette méthode (déclinée en 12 modalités) à des méthodes basées sur des régressions pénalisées lasso. Dans ce travail, l’influence de la méthode d’estimation des scores est minime, contrairement à la méthode d’intégration des scores. En particulier, la pondération sur l’HDPS avec des poids matching weights montre de bonnes performances, comparables à celles des méthodes basées sur le lasso. Dans le chapitre 3, nous proposons une méthode basée sur extension du lasso: le lasso adaptatif qui permet d’introduire des pénalités propres à chaque variable via des poids. Nous proposons deux nouveaux poids adaptés aux données de notifications, ainsi que l’utilisation du BIC pour le choix de la valeur de pénalité. Une vaste étude de simulations est réalisée pour comparer les performances de nos propositions à d’autres implémentations du lasso adaptatif, une méthode de disproportionnalité, des méthodes basées sur le lasso et sur l’HDPS. Les méthodes proposées montrent globalement de meilleurs résultats en termes de fausses découvertes et de sensibilité que les méthodes concurrentes. Une étude empirique analogue à celle du chapitre 2 vient compléter l’évaluation. Toutes les méthodes présentées sont implémentées dans le package R « adapt4pv » disponible sur le CRAN. En parallèle des développements méthodologiques sur les notifications spontanées, un intérêt croissant s’est porté autour de l’utilisation des bases médico-administratives pour la détection de signaux en pharmacovigilance. Les efforts de recherche méthodologique dans ce domaine en sont encore à leurs débuts. Dans le chapitre 4, nous explorons des stratégies de détection exploitant les notifications spontanées et l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires (EGB). Nous évaluons tout d’abord les performances d'une détection sur l'EGB à partir de DILIrank. Puis, nous considérons une détection conduite sur les notifications spontanées basée sur un lasso adaptatif intégrant, au travers de ses poids, l’information relative à l’exposition médicamenteuse d’individus contrôles mesurée dans l'EGB. Dans les deux cas, l’apport des données médico-administratives est difficile à évaluer du fait de la relative faible taille des données de l’EGB.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03189182 , version 1 (02-04-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03189182 , version 1

Citer

Émeline Courtois. Score de propension en grande dimension et régression pénalisée pour la détection automatisée de signaux en pharmacovigilance. Pharmacologie. Université Paris-Saclay, 2020. Français. ⟨NNT : 2020UPASR009⟩. ⟨tel-03189182⟩
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