Protective effect of pharmacologic preconditioning against myocardial ischemia-reperfusion injury : Mecanistic and clinical approach
Effet protecteur du préconditionnement pharmacologique vis-à-vis de l’ischémie-reperfusion myocardique : Approche mécanistique et clinique
Résumé
Regional (myocardial) or systemic (cardiac arrest) ischaemia-reperfusion (IR) injuries are an omnipresent threat in perioperative medicice and intensive care, and are the leading cause of major morbidity and mortality. Numerous strategies have been developed to limit and/or prevent them. Despite evidence of the effectiveness of pharmacological preconditioning (PPc), particularly by volatile halogenated agents (VHAs), known as anaesthetic preconditioning (APc); various points of discordance in terms of effectiveness (inter-individual, nature of research (clinical or pre-clinical), types of surgery (cardiac or non-cardiac)) testify to the lack of understanding of its mechanisms, and on the other hand that the interest of its integration within a global cardioprotection management remains to be confirmed. Thus, in order to improve the understanding of the mechanisms involved in the presumed protective effect of PPc, we first undertook a fundamental and mechanistic approach aimed at identifying the effectors of the cardioprotection induced by PPc. We thus demonstrated that halogenated VHAs such as sevoflurane (SEV) were able to induce, in vitro, a protective signaling pathway involving reactive oxygen species (ROS), the survival protein kinase Akt and the anti-apoptotic protein Bcl-xL. Interestingly, we have reproduced the protective effect induced by SEV and supported by this signaling pathway in different cell models of myocardial origin including human cardiomyocytes differentiated from pluripotent embryonic stem cells. In addition, we have also shown that this protective signaling pathway induced by SEV can be stimulated by the antidiabetic agent Metformin (MET), justifying its use as a potential PPc agent to prevent IR damage. On the basis of these results, we sought to verify the clinical relevance of the protective effect of Metformin. We therefore hypothesised that, thanks to its pleiotropic and potentially cardioprotective effects, MET was able to protect against global and massive IR induced by cardiac arrest (CA). Retrospective analysis of more than 500 patients admitted to critical care for CA showed that MET was independently associated with improved post-CA survival at D28, providing the first clinical evidence of the protective effect of MET against the most severe IR encountered: CA.Given the increasing incidence of high-risk cardiovascular patients encountered in surgery and critical care in connection with the ageing population in developed countries, it therefore becomes necessary to pursue and deepen our experimental approach in order to improve the understanding of the mechanisms of PPc and to legitimize the clinical relevance of its protective effect with the aim of limiting the morbidity and mortality linked to IR.
Les lésions d'ischémie-reperfusion régionale (myocardique) ou d’emblée systémique (ACR) représentent une menace omniprésente en anesthésie-réanimation et sont à l’origine d’une morbi-mortalité majeure. De nombreuses stratégies ont été mises au point pour les limiter et/ou les prévenir. Malgré les preuves de l’efficacité du préconditionnement pharmacologique (PPc) notamment par les agents volatils halogénés (AVH), appelé préconditionnement anesthésique (APc) ; divers points de discordance en termes d’efficacité (inter-individuelle, nature de la recherche (clinique ou pré-clinique), types de chirurgie pratiquée (cardiaque ou non-cardiaque)) témoignent du manque de compréhension de ses mécanismes, et d’autre part que l’intérêt de son intégration au sein d’une prise en charge globale de cardioprotection reste encore à confirmer. Ainsi, afin d’améliorer la compréhension des mécanismes impliqués dans l’effet protecteur présumé du PPc, nous avons entrepris dans un premier temps une approche fondamentale et mécanistique visant à identifier les effecteurs de la cardioprotection induite par l’APc. Nous avons donc mis en évidence que les AVH tels que le sévoflurane (SEV) étaient capables d’induire, in vitro, une voie de signalisation protectrice impliquant les espèces réactives de l’oxygène (ROS), la protéine kinase de survie Akt et la protéine anti-apoptotique Bcl-xL. De manière intéressante, nous avons reproduit l’effet protecteur induit par le SEV et supporté par cette voie de signalisation au sein de différents modèles cellulaires d’origine myocardique dont des cardiomyocytes humains différenciés à partir de cellules souches embryonnaires pluripotentes. De plus, nous avons également démontré que cette voie de signalisation protectrice induite par le SEV pouvait être stimulée par l'agent antidiabétique Metformine (MET), justifiant son utilisation comme agent potentiel de PPc pour prévenir des lésions d’IR. Forts de ces résultats, nous avons cherché à vérifier la pertinence clinique de l’effet protecteur de la MET. Nous avons donc émis l’hypothèse que, grâce à ses effets pléïotropes et potentiellement cardioprotecteur, la MET était capable de protéger vis-à-vis de l’IR globale et massive induite par l’arrêt cardio-respiratoire (ACR). L’analyse rétrospective menée sur plus de 500 patients admis en soins critiques pour ACR a montré que la MET est associée de manière indépendante à une amélioration de la survie à J28 post-ACR apportant ainsi une première preuve clinique de l'effet protecteur de la MET contre l’IR la plus sévère rencontrée : l’ACR.Compte tenu de l’incidence croissante des patients à haut risque cardio-vasculaire rencontrés en chirurgie et en soins critiques en lien avec le vieillissement de la population dans les pays développés, il devient donc nécessaire de poursuivre et d’approfondir notre approche expérimentale afin d’améliorer la compréhension des mécanismes du PPc et de légitimer la pertinence clinique de son effet protecteur dans le but de limiter la morbi-mortalité liée à l’IR.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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