Electrochemical and Non-electrochemical Oxidative Dearomatization Reactions of Indoles - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

Electrochemical and Non-electrochemical Oxidative Dearomatization Reactions of Indoles

Réactions électrochimiques et non électrochimiques de désaromatisations oxydantes d’indoles

Résumé

Electrochemistry emerged as a powerful sustainable synthetic tool in organic chemistry, which avoids the use of an external stoichiometric oxidant and enables the development of methods for the highly efficient and selective difunctionalization of indoles in mild conditions. The use of redox mediators to achieve indirect electrolysis is attaining increased significance, which offers many advantages compared to direct electrolysis. Dearomatization reactions of achiral heteroarenes and in particular of indoles, afford three-dimensional structures of high interest for total synthesis or drug discovery, through the generation of two contiguous stereogenic centers. Intensive synthetic efforts have been devoted to dearomative difunctionalization of indoles. In this context, the development of dearomatization reactions of indoles has been studied in this thesis. In the first part of the thesis, a dearomative diallylation of N-acylindoles mediated by FeCl₃ was developed to obtain selectively three-dimensional indolines possessing two contiguous-stereogenic centers. In this process, two allyl groups were introduced to N-acylindoles with allyltrimethylsilane in the presence of FeCl₃, leading to the formation of two carbon-carbon bonds and two contiguous-stereogenic centers. The stereoselectivity of this transformation is controlled by the substitution of the indole nucleus. Synthetic application allowed to obtain trans-tetrahydrocarbazoles and aza[4.4.3]propellane scaffolds by RCM. Selective hydration of one of the allyl group was achieved. In the second part of the thesis, a direct oxidative dearomatization of indoles was performed with electrochemistry, leading to 2,3-dialkoxy or 2,3-diazido indolines under undivided cell conditions at a constant current. This general difunctionalization of indoles avoids the use of an external oxidant and displays excellent functional group compatibility, which should inspire the development of other dearomatization reactions to access high added-value architectures from readily available starting materials. Based on the mechanistic study, the formation of the two C-O or C-N bonds is believed to arise from the oxidation of the indoles into radical cation intermediates. In the third part of the thesis, an indirect oxidative dearomatization of indoles was devised by using MgBr₂ as the redox mediator to avoid the direct oxidation of the indole nucleus at the anode. The oxidation of the indole into a bromonium ion induced by the generation of an electrophilic bromine reagent from MgBr₂, and lead to dihydroxylation, hydroxycyclization and bromocyclization reactions of indoles. No organic byproducts are generated with this protocol which requires no additional electrolyte. The potential of this transformation is demonstrated by synthetic applications.
L'électrochimie est apparue comme un puissant outil de synthèse durable en chimie organique, qui évite l'utilisation d'un oxydant stoechiométrique externe et permet le développement de méthodes de difonctionnalisation très efficaces et sélectives des indoles dans des conditions douces. L'utilisation de médiateurs redox pour réaliser l'électrolyse indirecte a gagné en importance ces dernières année, ce qui offre de nombreux avantages par rapport à l'électrolyse directe. Les réactions de désaromatisation des hétéroarènes achiraux, et en particulier des indoles, donnent des structures tridimensionnelles d’un grand intérêt pour la synthèse totale ou la découverte de médicaments, via la génération de deux centres stéréogéniques contigus. Ainsi des efforts de synthèse intensifs ont été consacrés à la difonctionnalisation désaromatisante d’indoles. Dans ce contexte, le développement de réactions de désaromatisation des indoles a été étudié au cours de cette thèse. Dans la première partie de la thèse, une diallylation désaromatisante de N-acylindoles médiée par FeCl₃ a été développée pour obtenir des indolines tridimensionnelles sélectives possédant deux centres stéréogéniques contigus. Dans ce procédé, deux groupes allyle ont été introduits sur des N-acylindoles avec de l'allyltriméthylsilane en présence de FeCl₃, conduisant à la formation de deux liaisons carbone-carbone et de deux centres stéréogéniques contigus. La stéréosélectivité de cette transformation est contrôlée par la substitution du noyau indole. Des applications synthétiques ont permis d'obtenir des squelettes trans-tétrahydrocarbazoles et aza[4.4.3]propellanes par RCM. L'hydratation sélective de l'un des groupes allyliques a également été réalisée. Dans la deuxième partie de la thèse, une désomatisation oxydante directe des indoles a été réalisée par électrochimie, conduisant à des 2,3-dialcoxy ou des 2,3-diazido indolines avec une cellule non divisée à courant constant. Cette difonctionnalisation électrochimique des indoles évite l'utilisation d'un oxydant externe et présente une excellente compatibilité de groupes fonctionnels, ce qui devrait inspirer le développement d'autres réactions de désaromatisation afin d'accéder à des architectures à haute valeur ajoutée à partir de matériaux de départ facilement disponibles. Sur la base de l'étude mécanistique, nous pensons que la formation des deux liaisons C-O ou C-N résulte de l'oxydation des indoles en un intermédiaire radical cation. Dans la troisième partie de la thèse, une désaromatisation oxydante par électrolyse indirecte des indoles a été conçue en utilisant MgBr₂ comme médiateur redox pour éviter l'oxydation directe du noyau indole à l'anode. L’oxydation de l’indole en un ion bromonium induite par la génération d’un réactif électrophile bromé à partir de MgBr₂, conduit à des réactions de dihydroxylation, d’hydroxycyclisation et de bromocyclisation d’indoles. Aucun sous-produit organique n'est généré avec ce protocole qui ne nécessite aucun électrolyte supplémentaire. L’intérêt de cette transformation est démontré par les applications synthétiques.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03276301 , version 1 (02-07-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03276301 , version 1

Citer

Ju Wu. Electrochemical and Non-electrochemical Oxidative Dearomatization Reactions of Indoles. Organic chemistry. Université Paris Saclay (COmUE), 2019. English. ⟨NNT : 2019SACLS368⟩. ⟨tel-03276301⟩
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