Identification d’une signature moléculaire et épigénétique de la sensibilité cutanée aux radiations ionisantes - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Identification of a molecular and epigenetic signature of skin sensitivity to ionizing radiations

Identification d’une signature moléculaire et épigénétique de la sensibilité cutanée aux radiations ionisantes

Résumé

Radiotherapy is a major treatment against cancer, which concerns more than 50% of the cancer patients and can lead to total remission by itself. Although technological advances considerably decreased side-effects, 5 to 15% of radiotherapy patients suffer from severe side-effects in healthy tissues, thus limiting its application. These side-effects are heterogeneous in their features (desquamation, necrosis, fibrosis etc.), in their intensity (might lead to hospitalization) and in the time they take to appear (from few days following radiotherapy to several years after). The occurence of these severe side-effects while radiotherapy protocols are standardized highlights the existence of a radiosensitivity specific to each patient named individual radiosensitivity. Unfortunately, to date, there is no consensus clinical test, applicable in routine, allowing to measure individual radiosensitivity of cancer patients in order to individualize protocol of radiotherapy. Moreover, the molecular basis responsible for these side-effects are still poorly known. Therefore, we decided to study the transcriptome and the methylome of dermal fibroblast from patients who suffered severe side-effects of radiotherapy to identify a molecular signature of individual radiosensitivity and also to better understand molecular basis beyond it. Thus, we observed in a 1st cohort that skin fibroblasts from radiosensitive patients exhibited a specific transcriptomic and methylomic pattern. Using a machine learning approach, we developed a 5-gene signature allowing the identification of patients who suffered severe side-effects in a 2nd independent cohort. Moreover, we have shown that dermal fibroblast from patients who suffered severe radiotherapy side-effects exhibited a DNA repair defect and a higher death rate after irradiation. Finally, we identified the transcription factor NFATc2 as an actor of cellular response to ionizing radiations whose deficiency could lead to DNA repair defect and increased cellular radiosensitivity. Finally, this thesis work allowed the identification of a molecular signature of cells from patients who suffered severe side-effects of radiotherapy, a first step toward the development of a new clinical test, and paves the way to better understand the mechanisms of individual radiosensivity
La radiothérapie est un traitement majeur dans la lutte contre le cancer, avec plus de 50% des patients atteints d’un cancer qui en bénéficie, et pouvant à elle seule conduire à une rémission complète. Bien que les avancées technologiques aient diminuées considérablement les effets secondaires, 5 à 15 % des patients traités par radiothérapie souffrent d’effets secondaires sévères au niveau des tissus sains, limitant ainsi l’application de ce traitement. Ces effets secondaires sévères sont variés dans leur forme (desquamation, nécrose, fibrose), dans leur intensité (certains peuvent conduire à une nouvelle hospitalisation) ainsi que dans leur temps d’apparition (de quelques jours à plusieurs années après la radiothérapie). L’apparition de ces effets secondaires sévères chez certains patients de radiothérapie alors que les protocoles sont standardisés met à jour l’existence d’une radiosensibilité propre à chacun : la radiosensibilité individuelle. Malheureusement, à ce jour, il n’existe pas de test clinique applicable en routine qui fasse consensus, permettant de mesurer la radiosensibilité individuelle des patients atteints d’un cancer afin d’individualiser les protocoles de radiothérapie. D’autre part, les mécanismes moléculaires conduisant à ces effets secondaires restent encore mal connus. Nous avons donc étudié le transcriptome et le méthylome de fibroblastes dermiques de patients ayant souffert d’effets secondaires sévères de radiothérapie afin d’identifier une signature de la radiosensibilité individuelle et également de mieux comprendre les bases moléculaires sous-jacentes. Nous avons ainsi observé dans une 1ère cohorte que les fibroblastes cutanés des patients radiosensibles présentaient un profil transcriptomique et méthylomique spécifique. A l’aide d’une approche de machine learning, nous avons pu mettre à jour, une signature composée de 5 gènes dont l’expression nous a permis d’identifier les patients ayant souffert d’effets secondaires de radiothérapie dans une 2ème cohorte indépendante. De plus, nous avons observé que les fibroblastes des patients ayant souffert d’effets secondaires de radiothérapie présentaient un défaut de réparation de l’ADN ainsi qu’une toxicité accrue après irradiation. Finalement, nous avons identifié le facteur de transcription NFATc2 comme un acteur de la réponse aux radiations ionisantes dont la déficience peut entraîner un défaut de réparation de l’ADN et augmenter la radiosensibilité cellulaire. Ce travail de thèse a donc permis de révéler une signature moléculaire des cellules de patients ayant souffert d’effets secondaires sévères de radiothérapie, une première étape vers la mise au point d’un nouveau test clinique, et ouvre la voie à une meilleure compréhension des mécanismes de la radiosensibilité individuelle
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03325129 , version 1 (24-08-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03325129 , version 1

Citer

Joshua Dulong. Identification d’une signature moléculaire et épigénétique de la sensibilité cutanée aux radiations ionisantes. Médecine humaine et pathologie. Université de Lyon, 2020. Français. ⟨NNT : 2020LYSE1131⟩. ⟨tel-03325129⟩
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