Implication de nouvelles cibles microgliales, Cst7 et Clec7a/Dectin-1, dans le développement et la progression de la maladie d'Alzheimer - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

Involvment of new microglial genes in Alzheimer's disease development, focus on Cst7 and Clec7a/Dectin-1

Implication de nouvelles cibles microgliales, Cst7 et Clec7a/Dectin-1, dans le développement et la progression de la maladie d'Alzheimer

Résumé

Alzheimer’s Disease (AD) is the most common form of dementia in the elderly. Effective threapeutics are still very needed for this neurodegenerative disorder. Interestingly, almost all risk genes for sporadic AD are highly expressed in microglia demonstrating their crucial role in this disorder.Microglial cells are brain resident immune cells. They play pivotal roles in neuroinflammatory processes. However, whether microglia play beneficial and/or detrimental roles in AD progression remains heavily debated and, in addition, their roles in the early stages of the pathology are still poorly understood.Previous study from our lab identified several microglial genes dysregulated in AD early stages. We focused our work on two main targets : Cst7 and Clec7a. Indeed, while the microglial roles of these two genes are poorly known, their peripheral functions (cytokines production, phagocytosis and protein degradation) put them under the spotlight for early involvment in AD.The main objectives of this thesis project were : (i) to caracterize AD early stage development in the APP(swe)/PS1(dE9) model; then (ii) to study the targets’ implication in AD initiation, (iii) to unravel their microglial functions, and finally (iv) to demonstrate their relevance in Humans.As a whole our data support an early contribution of microglia to AD progression in the APP(swe)/PS1(dE9) mouse model and point to two specific genes that may represent potential early biomarkers and/or therapeutic targets.
La maladie d’Alzheimer (MA), première cause de démence chez les personnes âgées, est une maladie neurodégénérative pour laquelle il n'existe toujours pas de stratégie thérapeutique efficace. Singulièrement, une grande partie des facteurs de risques des formes sporadiques de la MA sont associés à des gènes microgliaux. Les microglies sont les cellules immunitaires résidentes du cerveau, et jouent un rôle pivot dans les processus neuroinflammatoires. Néanmoins, leurs rôles dans les différentes phases de la MA, et en particulier durant la phase précoce constituant un enjeu thérapeutique majeur, restent encore très mal connus.Des travaux réalisés dans notre laboratoire ont permis d'identifier deux cibles moléculaires particulières, Cst7 et Clec7a, qui du fait de leur dérégulation précoce et de leurs rôles à la périphérie (production de cytokines, phagocytose et dégradation de protéines) représentent des cibles pertinentes dans les phases précoces de la MA.Les objectifs de mon projet de thèse ont donc été : (i) de caractériser le modèle d'étude APP(swe)/PS1(dE9) au stade précoce; puis (ii) de déterminer l'implication des deux cibles dans le développement de la MA et (iii) d'élucider leurs rôles microgliaux; enfin (iv) j'ai cherché à démontrer l’intérêt de ces cibles chez l'Homme.L'ensemble de ces travaux ont permis de démontrer l'existence d'une réaction microgliale précoce dans le modèle APP(swe)/PS1(dE9) et de mettre en avant deux gènes microgliaux, pour l'instant peu étudiés, qui pourraient représenter des biomarqueurs précoces et/ou des cibles thérapeutiques innovantes.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03343947 , version 1 (14-09-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03343947 , version 1

Citer

Anne-Laure Hemonnot-Girard. Implication de nouvelles cibles microgliales, Cst7 et Clec7a/Dectin-1, dans le développement et la progression de la maladie d'Alzheimer. Sciences agricoles. Université Montpellier, 2021. Français. ⟨NNT : 2021MONTT008⟩. ⟨tel-03343947⟩
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