Modulation des voies de réparation des cassures double-brin de l’ADN par ZEB1, un facteur de transcription impliqué dans l’EMT, dans le cancer du sein - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Modulation of DNA double-strand break repair pathways by expression of ZEB1, a transcription factor involved in EMT, in breast cancer

Modulation des voies de réparation des cassures double-brin de l’ADN par ZEB1, un facteur de transcription impliqué dans l’EMT, dans le cancer du sein

Résumé

Breast cancer is the leading cause of cancer death in women. Particularly one of the triple negative breast cancer subtypes, very aggressive claudin-low tumors exhibit the expression of factors involved in the epithelial to mesenchymal transition. This complex mechanism of cellular transdifferentiation is controlled by embryonic transcription factors such as ZEB1. In our team, it has been shown that some claudin-low tumors have evolved on the basis of low genetic instability, probably attributed to faulty repair of DNA lesions that arose during the process of tumor progression. The results, obtained during my thesis, show that claudin-low cells limit the use of a mutagenic junction repair pathway, called TMEJ, dependent in particular on the POLQ and PARP1 genes. Indeed, claudin-low cells expressing very strongly ZEB1, conversely, exhibit a very low level of expression of POLQ and a decrease in PARylation activity, leading to a reduction in the use of the TMEJ pathway. Thus, this original mechanism of TMEJ regulation highlights ZEB1 as a key player in genome stability during cancer progression, via its repression of POLQ. All of this thesis work enabled by characterizing the role of ZEB1 on the relative use of DNA repair pathways to exploit this modulation in therapeutic terms for the treatment of these claudin-low tumors currently resistant to conventional chemotherapy
Les cancers du sein constituent la première cause de mortalité par cancer chez la femme. En particulier un des sous-types de cancers du sein triples négatifs, les tumeurs claudin-low très agressives présentent l’expression de facteurs impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse. Ce mécanisme complexe de transdifférenciation cellulaire est contrôlé par des facteurs de transcription embryonnaires comme ZEB1. Au sein de notre équipe, il a été montré que certaines tumeurs claudin-low ont évolué sur la base d’une faible instabilité génétique, probablement imputable à la réparation fautive de lésions de l’ADN apparues au cours du processus de progression tumorale. Les résultats, obtenus au cours de ma thèse, montrent que les cellules claudin-low limitent l’utilisation d’une voie de réparation par jonction très mutagène, appelée TMEJ dépendante notamment du gène POLQ et de PARP1. En effet, les cellules claudin-low, exprimant très fortement ZEB1, présentent à l’inverse de très faible niveau d’expression de POLQ et une diminution de l’activité de PARylation, conduisant à une réduction de l’utilisation de la voie du TMEJ. Ainsi ce mécanisme original de régulation TMEJ met en évidence ZEB1 comme un acteur clé de la stabilité du génome lors de la progression du cancer, via sa répression de POLQ. L’ensemble de ces travaux de thèse a permis en caractérisant le rôle de ZEB1 sur l’utilisation relative des voies de réparation de l’ADN d’exploiter cette modulation en terme thérapeutique pour le traitement ces tumeurs claudin-low actuellement résistantes aux chimiothérapies conventionnelles
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03417081 , version 1 (05-11-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03417081 , version 1

Citer

Mélanie Prodhomme. Modulation des voies de réparation des cassures double-brin de l’ADN par ZEB1, un facteur de transcription impliqué dans l’EMT, dans le cancer du sein. Cancer. Université de Lyon, 2020. Français. ⟨NNT : 2020LYSE1205⟩. ⟨tel-03417081⟩
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