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Thèse Année : 2020

Environment and viruses’ cooperation in altering cells epigenome to drive oncogenic transformation

Coopération des virus et des facteurs environnementaux dans l'altération de l'épigénome cellulaire pour induire la transformation cancéreuse

Résumé

More than 90% of the adult population worldwide is infected by the gammaherpesvirus Epstein-Barr virus (EBV), usually without effect on health. Despite its ubiquity, EBV is also known to be associated with malignancies, among which is endemic Burkitt Lymphoma (eBL), the most common paediatric cancer in Sub-Saharan Africa 1. The geolocation of the eBL suggests the involvement of environmental factors such as malaria, in the development of this pathology. Our previous study (H.Vargas et al. 2017)2 showed that the dietary contaminant aflatoxin B1 (AFB1) and EBV cooperate in the process of B-cell transformation. We previously showed by analyzing the DNA methylation changes in endemic compared with sporadic Burkitt lymphoma cell lines that KDM2B is differentially methylated, shown to be involved in some haematological disorders and to play a role in hematopoietic cells differentiation. We investigated whether EBV alters KDM2B levels to enable its life cycle and promote B-cell transformation. And our data show that EBV and the viral protein LMP1 deregulates KDM2B levels through an epigenetic mechanism and provide evidence for a role of KDM2B in regulating virus and host cell gene expression, warranting further investigations to assess the role of KDM2B in the process of EBV-mediated lymphomagenesis. We also show that KDM2B is recruited to the EBV gene promoters and inhibits their expression. Next, we performed a whole methylome analysis to understand the role of the AFB1 could play in EBV-mediated transformation and the development of BL. Our data show that the promoter of TGFBI is methylated in BL at the same positions than in the DNA of children exposed to aflatoxins, suggesting that early-life exposure to the toxin could alter the methylation levels of genes associated to BL and play a causative role in its development. In addition, epigenetic signatures of the TGFBI promoter, detectable in exosomal DNA of transformed B cells, could be potentially used as a non-invasive biomarker of lymphomagenesis
Plus de 90 % de la population adulte dans le monde est infectée par le virus Epstein-Barr (EBV), généralement sans effet sur la santé. Malgré son omniprésence, EBV est également connu pour être associé à des malignités, parmi lesquelles le lymphome de Burkitt endémique (eBL), le cancer pédiatrique le plus fréquent en Afrique subsaharienne. La géolocalisation de l'eBL suggère l'implication de facteurs environnementaux tels que la malaria, dans le développement de cette pathologie. Notre précédente étude (H.Vargas et al. 2017) a montré que le contaminant alimentaire aflatoxine B1 (AFB1) et EBV coopèrent dans le processus de transformation des cellules B. Nous avons précédemment montré, en analysant les changements de méthylation de l'ADN dans des lignées cellulaires du lymphome de Burkitt endémiques par rapport à des lignées sporadiques, que KDM2B est méthylé de manière différentielle, qu'il est impliqué dans certains troubles hématologiques et qu'il joue un rôle dans la différenciation des cellules hématopoïétiques. Nous avons cherché à savoir si l'EBV modifie les niveaux de KDM2B pour permettre son cycle de vie et favoriser la transformation des cellules B. Nos données montrent que EBV et la protéine virale LMP1 dérégulent les niveaux de KDM2B par un mécanisme épigénétique et apportent la preuve d'un rôle de KDM2B dans la régulation de l'expression génique du virus et de la cellule hôte, ce qui justifie des recherches supplémentaires pour évaluer le rôle de KDM2B dans le processus de lymphomagenèse médiée par EBV. Nous montrons également que KDM2B est recruté sur les promoteurs des gènes d’EBV et inhibe leurs expressions. Ensuite, nous avons effectué une analyse complète du méthylome pour comprendre le rôle que l'AFB1 pourrait jouer dans la transformation médiée par EBV dans le développement de BL. Nos données montrent que le promoteur de TGFBI est méthylé dans les BLs aux mêmes positions que dans l'ADN des enfants exposés à de l’aflatoxines, ce qui suggère que l'exposition précoce à la toxine pourrait modifier les niveaux de méthylation des gènes associés aux BLs et jouer un rôle causal dans son développement. En outre, les signatures épigénétiques du promoteur du TGFBI, détectables dans l'ADN exosomal des cellules B transformées, pourraient être potentiellement utilisées comme biomarqueur non invasif de la lymphomagenèse
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03435773 , version 1 (18-11-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03435773 , version 1

Citer

Antonin Jay. Environment and viruses’ cooperation in altering cells epigenome to drive oncogenic transformation. Cellular Biology. Université de Lyon, 2020. English. ⟨NNT : 2020LYSE1249⟩. ⟨tel-03435773⟩

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