Impact de l’acétoacétate sur la biologie des macrophages humains : analyse phénotypique et métabolique - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

Impact of acetoacetate on the biology of human macrophages : phenotypic and metabolic analysis

Impact de l’acétoacétate sur la biologie des macrophages humains : analyse phénotypique et métabolique

Résumé

In case of inflammation or injury, macrophages must adapt and function in a hostile environment, such as an acidic environment. Indeed, excessive production and local accumulation of lactic acid, is a characteristic of inflammatory process and tissue damage. Currently, the metabolic adaptation of human monocytes and macrophages to acidosis and the nature of the factors that enable them to acquire a repair profile are poorly understood. In this study, we show that monocytes differentiated in vitro into macrophages in the presence of the acetoacetate, aketone body produced by the liver, show an increase in oxidative phosphorylation associated with the acquisition of a pronounced repair profile. In addition, ketone bodies and acetoacetate accelerate the rate of healing in an in vivo healing model. From a mechanistic point of view, monocytes differentiated into lactic acidosis accumulate depolarized mitochondria and show signs of mitophagy as well as a significant reduction in nutrient absorption making their survival dependent on autophagy. Interestingly, acetoacetate prevents the consequences of acid stress (maintaining integrity and mitochondrial function), allowing cells to survive without resorting to autophagy. Acetoacetate therefore appears as a unique metabolite to improve the tolerance of cells and tissues to damage induced by acidosis and a local factor promoting the generation of macrophages with a repair profile.
En cas d’inflammation ou de lésion, les macrophages doivent s’adapter et fonctionner dans un environnement hostile, par exemple acide. En effet, une production excessive et une accumulation locale d'acide lactique caractérise le processus inflammatoire et les lésions tissulaires. Actuellement, l'adaptation métabolique des monocytes et des macrophages humains à l'acidose et la nature des facteurs leur permettant d’acquérir un profil réparateur sont méconnus. Nous montrons dans cette étude que les monocytes différenciés in vitro en macrophages en présence du corps cétonique acétoacétate présentent une augmentation de la phosphorylation oxydative associée à l’acquisition d’un profil réparateur prononcé. De plus, des corps cétoniques et l'acétoacétate accélèrent la vitesse de cicatrisation dans modèle in vivo de cicatrisation. D’un point de vue mécanistique, les monocytes différenciés en acidose lactique accumulent des mitochondries dépolarisées et présentent des signes de mitophagie ainsi qu’une importante réduction de l'absorption des nutriments rendant leur survie dépendante de l’autophagie. De manière intéressante, l'acétoacétate prévient les conséquences du stress acide (maintien de l'intégrité et de la fonction mitochondriale), permettant aux cellules de survivre sans avoir recours à l'autophagie. L'acétoacétate apparaît donc comme un métabolite unique pour améliorer la tolérance des cellules et des tissus aux dommages induits par l'acidose et un facteur local favorisant la génération de macrophages présentant un profil réparateur.
Fichier principal
Vignette du fichier
ADAM.pdf (7.87 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03510290 , version 1 (04-01-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03510290 , version 1

Citer

Clément Adam. Impact de l’acétoacétate sur la biologie des macrophages humains : analyse phénotypique et métabolique. Immunologie. Université d'Angers, 2019. Français. ⟨NNT : 2019ANGE0049⟩. ⟨tel-03510290⟩
119 Consultations
173 Téléchargements

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More