Mécanismes de LIS1 dans les progéniteurs neuraux contribuant aux malformations de développement du cortex - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Lis1 progenitor mechanisms contributing to malformations of cortical development

Mécanismes de LIS1 dans les progéniteurs neuraux contribuant aux malformations de développement du cortex

Résumé

Human cortical malformations are associated with progenitor proliferation and neuronal migration abnormalities. Basal radial glia (bRGs), a type of progenitor cells, are limited in lissencephalic species (e.g. the mouse) but abundant in gyrencephalic brains. The LIS1 gene coding for a dynein regulator, is mutated in human lissencephaly, associated also in some cases with microcephaly. LIS1 was shown to be important during cell division and neuronal migration. Here, we generated bRG-like cells in the mouse embryonic brain, investigating the role of Lis1 in their formation. This was achieved by in utero electroporation of a hominoid-specific gene TBC1D3 at mouse embryonic day (E) 14.5. We first confirmed that TBC1D3 overexpression in WT brain generates numerous Pax6+ bRG-like cells that are basally localized. Second, we assessed the formation of these cells in heterozygote Lis1 mutant brains. Our novel results show that Lis1 depletion in the forebrain from E9.5 prevented subsequent TBC1D3-induced bRG-like cell amplification. Lis1 depletion changed mitotic spindle orientations at the ventricular surface, increased the proportion of abventricular mitoses, and altered N-Cadherin expression, altering TBC1D3 function. We conclude that perturbation of Lis1/LIS1 dosage is likely to be detrimental for appropriate progenitor number and position, contributing to lissencephaly pathogenesis.
Les malformations du développement du cortex sont associées à des troubles de la prolifération des progéniteurs et de la migration neuronale. Les glies radiaires basales (bRGs), un type de progéniteur, sont limités dans les espèces lissencéphaliques mais abondants dans les cerveaux gyrencéphaliques. Le gène LIS1, codant pour un régulateur de la dynéine, est muté dans la lissencéphalie humaine. LIS1 a un rôle dans la division cellulaire et la migration neuronale. Dans cette étude, nous avons généré des cellules bRG-like dans le cerveau embryonnaire murin, pour étudier le rôle de Lis1 dans leur production. Ceci fut réalisé par électroporation in utero du gène hominoïde-spécifique TBC1D3 au jour embryonnaire (E) 14.5. Nous avons confirmé que l’expression de TBC1D3 dans des cerveaux WT induit un grand nombre de cellules bRG-like basales. Puis, nous avons étudié la production des bRGs-like dans des cerveaux murins hétérozygotes pour Lis1. Nos résultats novateurs montrent que la déplétion de Lis1 à partir de E9.5 empêche la production de cellules bRG-like induites par TBC1D3. La déplétion de Lis1 change l’orientation du fuseau mitotique, accroit le nombre de mitoses abventriculaires et altère l’expression de N-Cadhérine. Nous concluons que la perturbation du dosage de Lis1 pourrait perturber le nombre et la position corrects des progéniteurs, contribuant à la pathogenèse de Lis1.
Fichier principal
Vignette du fichier
PENISSON_Maxime_2020.pdf (17.17 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03573760 , version 1 (14-02-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03573760 , version 1

Citer

Maxime Penisson. Mécanismes de LIS1 dans les progéniteurs neuraux contribuant aux malformations de développement du cortex. Neurosciences [q-bio.NC]. Sorbonne Université, 2020. Français. ⟨NNT : 2020SORUS415⟩. ⟨tel-03573760⟩
157 Consultations
107 Téléchargements

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More