Impact de l’inflammation sur la pharmacocinétique des médicaments - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Impact of inflammation on drugs pharmacokinetics

Impact de l’inflammation sur la pharmacocinétique des médicaments

Résumé

Inflammation is a phenomenon involved in several pathologies and known for decades to affect actors of drugs pharmacokinetics. Despite this observation, only few works have studied its impact in a quantitative way. In vitro models are useful tools to improve in vivo mechanisms comprehension. Many studies have been performed on hepatic models in order to explore the effect of different cytokines exposure. Data on intestinal and blood-brain barrier (BBB) are scarcer, therefore the first part of this thesis was focused on the ranscritpomic and fonctionnal modifications induced by interleukin-6, an importante pro-inflammatory cytokine, in intestinal and BBB in vitro models. In a second part, the impact of inflammation in vivo on CYP2C19 and -3A4 activity was characterized with clinical data in a quantitative manner. We built a physiologically-based pharmacokinetic model that links the plasmatic C-reactiv protein concentration and the pharmacokinetic of both cytochromes substrates. In conclusion, theses works allowed to improved the knowledege on IL-6 induced modifications in intestine and BBB as well as to built predictive models to predict the impact of inflammation on CYP2C19 and -3A4 and the pharmacokinetics of their substrates.
L’inflammation est un phénomène présent dans de nombreuses pathologies et connu depuis de plusieurs décennies pour affecter certains acteurs de la pharmacocinétique des médicaments. Malgré ce constat, rare sont les approches permettant d’appréhender de manière quantitative son impact. Les modèles in vitro sont des outils pertinents pour améliorer la compréhension des mécanismes in vivo. De nombreux travaux ont été réalisés sur des modèles hépatocytaires afin d’explorer l’effet de l’exposition à différentes cytokines. Les données sur la barrière intestinale ou hémato-encéphalique sont plus éparses, c’est pourquoi la première partie des travaux de cette thèse était consacrée aux modifications induites au niveau transcriptomique et fonctionnel par l’exposition de ces cellules à l’interleukine-6 (IL-6), cytokine ayant déjà montré une action pro-inflammatoire importante dans la littérature. Dans un deuxième temps, l’impact de l’inflammation in vivo a été caractérisé de manière quantitative sur l’activité des CYP2C19 et -3A4 à partir de données cliniques. Nous avons construit un modèle physiologique de pharmacocinétique permettant de relier le niveau plasmatique de CRP avec leur activité et la pharmacocinétique de leurs substrats. En conclusion, ces travaux ont permis d’approfondir les connaissances des modifications induites par l’IL-6 au niveau intestinal et de la barrière hématoencéphalique, ainsi que la construction de modèles prédictifs de l’impact de l’inflammation sur l’activité des CYP2C19 et -3A4, et de la cinétique de leurs substrats.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03612390 , version 1 (17-03-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03612390 , version 1

Citer

Florian Simon. Impact de l’inflammation sur la pharmacocinétique des médicaments. Sciences pharmaceutiques. Université de Lyon, 2020. Français. ⟨NNT : 2020LYSE1246⟩. ⟨tel-03612390⟩
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