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Thèse Année : 2022

In-cell synthesis of cytotoxic phenanthridine through bioorthogonal cyclization : a paradigm in antitumor prodrug development

Développement de prodrogues antitumorales générant des phénanthridines cytotoxiques par cyclisation bioorthogonale in cellulo

Résumé

Pharmacological inactivation of antitumor drugs toward healthy cells is a critical factor in prodrug development. Typically, pharmaceutical chemists graft temporary moieties to existing antitumor drugs to reduce their pharmacological activity as much as possible. Here, we report a platform where the structure of the prodrug excludes the preexisting antitumor drug motif and is based on an inactive synthetic precursor able to generate the cytotoxic agent by bioorthogonal cyclization within a tumor environment. Using phenanthridines as cytotoxic model compounds, we designed ringopened biaryl precursors that generated the phenanthridines through bioorthogonal irreversible imination. This reaction was triggered by reactive oxygen species, commonly overproduced in cancer cells, able to convert a vinyl boronate ester function into a ketone that subsequently reacted with a pendant aniline. An inactive precursor was shown to engender a cytotoxic phenanthridine against KB cancer cells. Moreover, the kinetic of cyclization of this prodrug was extremely rapid (˂ 10 ms) inside living cells of KB cancer spheroids so as to circumvent drug action.
L'inactivation pharmacologique des médicaments antitumoraux vis-à-vis des cellules saines est un facteur critique dans le développement de prodrogues. Généralement, les chimistes médicinaux greffent des motifs temporaires aux principes actifs antitumoraux existants afin de réduire autant que possible leur activité pharmacologique. Nous avons développé une plateforme où la structure de la prodrogue n’inclut pas le principe actif préexistant. Celle-ci est basée sur un précurseur synthétique inactif capable de générer l'agent cytotoxique par cyclisation bioorthogonale dans un environnement tumoral. En utilisant les phénanthridines comme composés modèles cytotoxiques, nous avons conçu des précurseurs biaryles à cycle ouvert qui génèrent des phénanthridines par imination bioorthogonale irréversible. Cette réaction a été déclenchée par des espèces réactives de l'oxygène, communément surproduites dans les cellules cancéreuses et ainsi capables de convertir une fonction ester de vinylboronate en une fonction cétone qui réagit avec une fonction aniline en attente. Nous avons préparé un précurseur inactif qui engendre une phénanthridine cytotoxique sur la lignée cancéreuse KB. De plus, la cinétique de cyclisation de cette prodrogue est extrêmement rapide (˂ 10 ms) dans des sphéroïdes de cellules vivante KB. Cette formation rapide permet de circonscrire l'action du médicament à la tumeur.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03641044 , version 1 (14-04-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03641044 , version 1

Citer

Hichem Maslah. In-cell synthesis of cytotoxic phenanthridine through bioorthogonal cyclization : a paradigm in antitumor prodrug development. Organic chemistry. Université Paris-Saclay, 2022. English. ⟨NNT : 2022UPASF009⟩. ⟨tel-03641044⟩
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