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Thèse Année : 2021

Implications of the receptor for advanced glycation end-products (RAGE) in the physiopathology of the human fetal membranes rupture

Implications du récepteur aux produits avancés de glycation, RAGE, dans la physiopathologie de la rupture des membranes fœtales humaines

Résumé

Preterm premature rupture of membranes is a pregnancy complication responsible for 30% of all preterm births. This pathology seems more and more to be the consequence of an early process runaway activation usually implicated in the physiologic rupture at term called sterile inflammation. This phenomenon is dependent on some specific molecules called “alarmins” or “Damage-Associated Molecular Patterns” (DAMPs) recognized by Pattern Recognition Receptors (PRRs) leading to a microbial-free inflammatory response. However, it remains unclear how exactly this activation works, and which receptor translates this sterile inflammatory signaling in fetal membranes (FM) to manage a successful physiological rupture not before 37 weeks. In this context, we focused our work on one actor of the sterile inflammation (member of PRR family), the Receptor for Advanced End-Glycation products (RAGE). Following the realization of the RAGE axis members’ ontogenesis into FM, our first objective was to to evaluate the implication of RAGE axis in the arising of fetal membranes inflammation in a physiological context. Here, we revealed differential expression profile of RAGE axis actors in the different zones of the FM, especially an overexpression of RAGE inside the rupture zone. This work demonstrated also that alarmins HMGB1 and AGEs led to an inflammatory response in FM involving RAGE pathway.Then, we focused on the RAGE activation in a pathological context: the maternal tobacco smoking, a well- described risk factor of the pPROM. Our results have demonstrated the RAGE implications in the pro- inflammatory response in amniotic epithelial cells exposed to a Cigarette Smoke Condensate.All this work strongly supports the role of RAGE in FM physiopathological weakening. These data could help to the future development of news strategies of diagnosis and therapeutics to fight against pPROM.
La rupture prématurée des membranes fœtales (RPM) représente une complication obstétricale responsable d’un tiers des naissances prématurées. Cette pathologie semble de plus en plus découler de l’emballement précoce d’un processus impliqué dans la rupture physiologique à terme, l’inflammation stérile. Ce phénomène est basé sur la reconnaissance de molécules spécifiques, les alarmines (ou DAMPs), par une famille de récepteurs dénommés PRR pour « Pattern Recognition Receptors ». Cette interaction conduit à une réponse inflammatoire stérile participant à la fragilisation physiopathologique des MF. Cependant, il n’a toujours pas été décrit comment fonctionne exactement cette activation de l’inflammation au sein des MF, quel(s) PRR(s) est(sont) à l’origine de la transduction de ce signal, à moduler de façon à ce que la rupture physiologique n’ait pas lieu avant 37 semaines. Au cours de ma thèse, nous nous sommes focalisés sur un récepteur de la famille des PRR : RAGE (Receptor of Advanced Glycation Endproducts ; récepteur aux produits avancés de glycation).Après avoir étudié l’ontogénèse de l’axe RAGE au sein des MF, notre premier objectif a été d’étudier l’activation de RAGE dans un contexte physiologique en exposant des explants d’amnios et de chorion à deux alarmines phares : HMGB1 et les AGEs. Nous avons alors mis en évidence un profil d’expression différentiel des acteurs de l’axe RAGE au sein des différentes zones des MF, notamment une surexpression de RAGE au sein de la zone de rupture. Par ailleurs, ce travail a révélé une réponse pro- inflammatoire en réponse à HMGB1 ou aux AGEs, au sein des deux feuillets des MF, qui est dépendante de RAGE. Par ailleurs, cette thèse s’est intéressée à l’activation de RAGE dans un contexte plus pathologique : le tabagisme maternel, facteur de risque très connu de la RPM. Nous avons pu démontrer in vitro l’implication de RAGE dans la réponse pro-inflammatoire induite par un condensé de fumée de cigarette au sein des cellules épithéliales de l’amnios.Globalement, l’ensemble de ce travail soutient fortement le rôle de RAGE dans la fragilisation physiopathologique des MF. Ces données pourront potentiellement aider au développement futur de nouveaux outils de diagnostic et de thérapeutique pour lutter contre la RPM.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03651909 , version 1 (26-04-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03651909 , version 1

Citer

Héléna Choltus. Implications du récepteur aux produits avancés de glycation, RAGE, dans la physiopathologie de la rupture des membranes fœtales humaines. Médecine humaine et pathologie. Université Clermont Auvergne, 2021. Français. ⟨NNT : 2021UCFAC068⟩. ⟨tel-03651909⟩
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