Modulation of the Tumor Microenvironment To Overcome Glioblastoma Treatment Resistance - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

Modulation of the Tumor Microenvironment To Overcome Glioblastoma Treatment Resistance

Modulation du microenvironnement tumoral pour contourner la résistance du glioblastome aux traitements

Résumé

Glioblastoma (GBM) is the most frequent and the most aggressive primary brain cancer in adults. The current standard of care of newly diagnosed GBM includes maximal safe surgery followed by concurrent temozolomide (TMZ) and radiotherapy followed by adjuvant TMZ. Despite this intensive therapeutic regimen, the median overall survival is below 18 months. One of the main limitations of current anti-tumor treatments is the blood-brain barrier and the local immunosuppressed microenvironment in the setting of brain cancers.This thesis is focused on overcoming the blood-brain barrier to modulate local immunity to better anti-tumor treatments. Firstly, we reviewed the role of ABC proteins superfamily members expressed in the BBB cells and their role in GBM cells' resistance to chemotherapy. Secondly, we have studied the expression of immune checkpoint proteins CD80 and CD86 and their impacts on outcome in newly diagnosed glioblastoma patients treated with the standard of care. CD86 overexpression is associated with a better prognosis. Finally, we have shown dramatic efficacy of immune checkpoint inhibitors targeting PLD1 when combined with ultrasound-mediated BBB opening in glioblastoma-bearing mice compared to anti-PDL1 alone. BBB and immunity modulations are promising strategies to improve our therapeutic arsenal against glioblastoma.
Le glioblastome (GBM) est le cancer du cerveau le plus fréquent et le plus agressif chez l'adulte. Le traitement de référence des patients souffrant d’un GBM nouvellement diagnostiqué repose sur la chirurgie aussi sûre et maximale que possible suivie d’une radiochimiothérapie concomitante et d’une chimiothérapie adjuvante par témozolomide. Malgré ce protocole thérapeutique lourd, la survie globale médiane des patients est inférieure à 18 mois.La barrière hémato-encéphalique (BHE) et le micro-environnement immunodéprimé local limitent l’efficacité des traitements antitumoraux actuels utilisés contre les tumeurs cérébrales.Notre thèse est axée sur le dépassement de la barrière hémato-encéphalique pour moduler l'immunité locale pour des traitements anti-tumoraux plus efficaces.Tout d'abord, nous avons passé en revue le rôle des membres de la superfamille des protéines ABC exprimés dans les cellules de la BHE et leur rôle dans la résistance des cellules de GBM à la chimiothérapie. Deuxièmement, nous avons étudié l'expression des protéines de points de contrôle immunitaires CD80 et CD86 et leurs impacts sur le pronostic des patients souffrant de glioblastome nouvellement diagnostiqué et traités avec le traitement de référence. La surexpression de CD86 est associée à un meilleur pronostic. Enfin, nous avons montré une efficacité spectaculaire des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ciblant PLD1 combinés à une ouverture, médiée par ultrasons, de la BHE chez des souris souffrant de glioblastome par rapport aux anti-PDL1 seuls. Les modulations de la BHE et de l’immunité locale apparaissent comme des stratégies prometteuses pour accroitre notre arsenal thérapeutique contre le glioblastome.
Fichier principal
Vignette du fichier
106051_AHMED__2021_archivage.pdf (5.12 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03680691 , version 1 (29-05-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03680691 , version 1

Citer

Mohammed Ahmed. Modulation of the Tumor Microenvironment To Overcome Glioblastoma Treatment Resistance. Cancer. Université Paris-Saclay, 2021. English. ⟨NNT : 2021UPASL037⟩. ⟨tel-03680691⟩
188 Consultations
125 Téléchargements

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More