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Thèse Année : 2021

Investigating cellular senescence during gliomagenesis

Etude du rôle de la sénescence cellulaire dans la gliomagenèse

Rana Salam

Résumé

Glioblastoma (GBM) is the most common primary brain tumor in adults yet with limited treatment efficacy. In cancer, recent studies describe senescent cells removal as a new emerging therapeutic strategy. Senescent cells are characterized by a stable cell cycle arrest and by the secretion of a plethora of factors referred as the senescence-associated secretory phenotype (SASP). The aim of my PhD was to decipher the role of cellular senescence in GBM progression. We first identified senescent cells in patient and in a mouse model of GBM. We then showed that the removal of senescent cells expressing high levels of p16Ink4a, using the p16-3MR transgene, significantly increased the survival of GBM-bearing mice. Single-cell RNA sequencing (scRNAseq) analysis revealed that senescent p16Ink4a Hi cells are malignant, they represent less than 10% of the tumor cells and their removal modify the tumoral ecosystem. By combining scRNAseq and bulk RNAseq with immunohistochemistry, we identified NRF2 transcription factor as a regulator of the SASP. Moreover, we defined a specific senescence signature in the mouse model of GBM. Remarkably, the senescence signature is conserved in patient GBMs and its high score is correlated with a lower survival. These results pave the way for the use of senotherapy as a companion therapy for patients with GBM.
Le glioblastome (GBM) est une tumeur cérébrale maligne primitive la plus fréquente chez l’adulte. L’efficacité des traitements reste très limitée et le taux de survie est faible. Dans le domaine du cancer, l'élimination des cellules sénescentes a récemment émergé comme une potentielle stratégie thérapeutique. Les cellules sénescentes sont caractérisées par un arrêt permanent du cycle cellulaire ainsi que par la sécrétion d’une multitude de facteurs regroupés sous le terme phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Le but de mon projet de thèse a été d’étudier le rôle de ces cellules au cours de la progression tumorale des GBM. Nous les avons tout d’abord identifiées dans les GBMs de patients et dans un modèle murin de GBM. En utilisant le transgène p16-3MR, nous avons montré que l'élimination des cellules sénescentes exprimant des niveaux élevés de p16Ink4a améliore significativement la survie des souris porteuses d’un GBM. Des analyses de séquençage d’ARN en cellule unique (scRNAseq) ont révélé que les cellules sénescentes p16Ink4a Hi ont une identité maligne, qu’elles représentent moins de 10% de la tumeur totale, et que leur élimination modifie l’écosystème tumoral. En combinant les techniques de séquençage de l’ARNm sur tissu (bulk RNAseq) et sur cellule unique (scRNAseq) avec l'immunohistochimie, nous avons identifié le facteur de transcription NRF2 comme régulateur du SASP. Enfin, nous avons défini une signature de la sénescence dans le modèle murin de GBM qui est conservée dans les GBMs de patients. De manière remarquable, un score élevé de la signature de la sénescence est corrélé à un mauvais pronostic chez les patients. Ces résultats ouvrent la voie à l’utilisation de la sénothérapie en thérapie d’accompagnement pour les patients atteints de GBM.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03723872 , version 1 (15-07-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03723872 , version 1

Citer

Rana Salam. Investigating cellular senescence during gliomagenesis. Cancer. Sorbonne Université, 2021. English. ⟨NNT : 2021SORUS460⟩. ⟨tel-03723872⟩
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