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Thèse Année : 2022

Gene expression regulation analysis by a multi-omics approach in two models of aggressive uveal melanoma

Etude de la régulation de l'expression génique par une approche multi-omique dans deux modèles de mélanome uvéal agressif

David Gentien
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1178851
  • IdRef : 265200407

Résumé

Uveal melanoma (UM) is a rare cancer resulting from transformation of melanocytes residing in the uveal tract and is associated with a very poor outcome in the metastatic setting. Integrative analysis including copy number alterations, DNA methylation, recurrent mutations, and gene expression profiles, has identified four molecular and clinical subsets in UM.To improve our understanding of UM tumorigenesis, we performed an extensive multi-omics characterization by comparing pure melanocyte populations obtained from two aggressive UM patient-derived xenograft models (PDX) with normal choroidal melanocytes (NM). Our study addresses for the first time in UM, optical DNA mapping, multispectral FISH analysis, specific modifications of histone marks and Hi-C analysis of DNA topology.Comparisons of gene expression profiles between aggressive UM and NM models suggest that deregulation of DNA repair is a hallmark of UM. In addition, high-resolution cytogenetic analyses reveal evidence of genomic instability in UM samples.Our study also identified a deletion with hypermethylated boundaries in the BAP1 gene promoter that results in the absence of expression of this gene, the inactivation of which is associated with a high risk of metastasis in UM patients. DNA topology studies reveal stable compartments with TADs containing the majority of differentially expressed genes. Importantly, changes in chromatin topology are associated with upregulation of PRAME, a recognized independent prognostic biomarker in UM and a potential therapeutic target.In conclusion, our study illustrates how multi-omics integrative approaches can improve the understanding of tumorigenesis and reveals two novel mechanisms of gene expression dysregulation in UM.
Le mélanome uvéal (UM) est un cancer rare résultant de la transformation des mélanocytes résidant dans le tractus uvéal et est associé à un très mauvais pronostic en situation métastatique. L'analyse intégrative, comprenant les altérations du nombre de copies, la méthylation de l'ADN, les mutations récurrentes et les profils d'expression génique, a identifié quatre sous-ensembles moléculaires et cliniques dans l'UM.Pour améliorer notre compréhension de la tumorigenèse de l'UM, nous avons effectué une caractérisation multi-omique approfondie en comparant des populations de mélanocytes purs obtenues à partir de deux modèles agressifs de xénogreffes dérivées de patients UM (PDX) avec des mélanocytes choroïdiens normaux (NM). Notre étude aborde pour la première fois dans l'UM, la cartographie optique de l'ADN, l'analyse FISH multispectrale, les modifications spécifiques des marques d'histones et l'analyse de la topologie de l'ADN par Hi-C. Les comparaisons de profils d'expression génique entre les modèles d'UM agressif et les NM suggèrent que la dérégulation de la réparation de l'ADN est une caractéristique de l'UM. De plus, des analyses cytogénétiques à haute résolution révèlent des signes d'instabilité génomique dans les échantillons d'UM.Notre étude a également identifié une délétion avec des limites hyper méthylées dans le promoteur du gène BAP1 qui se traduit par l'absence d'expression de ce gène dont l'inactivation est associée à un risque élevé de métastases chez les patients UM. Les études de topologie de l'ADN révèlent des compartiments stables avec des TAD contenant la majorité des gènes exprimés de manière différentielle. Il est important de noter que les modifications de la topologie de la chromatine sont associées à une régulation à la hausse de PRAME, un biomarqueur pronostique indépendant reconnu dans l'UM et une cible thérapeutique potentielle.En conclusion, notre étude illustre comment les approches intégratives multi-omiques peuvent améliorer la compréhension de la tumorigénèse et révèle deux nouveaux mécanismes de dérégulation de l'expression génique dans l'UM
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03829188 , version 1 (25-10-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03829188 , version 1

Citer

David Gentien. Etude de la régulation de l'expression génique par une approche multi-omique dans deux modèles de mélanome uvéal agressif. Génétique humaine. Université Paris-Saclay, 2022. Français. ⟨NNT : 2022UPASL056⟩. ⟨tel-03829188⟩
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