Les cellules stellaires : cible thérapeutique pour la fibrose hépatique : découverte de l'association hypertrophie des cellules stellaires/fibrose hépatique : stratégies thérapeutiques par ARN interférence - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Hepatic stellate cells : therapeutic target for hepatic fibrosis : discovery of stellate cell hypertrophy / hepatic fibrosis association : therapeutic strategies by RNA interference

Les cellules stellaires : cible thérapeutique pour la fibrose hépatique : découverte de l'association hypertrophie des cellules stellaires/fibrose hépatique : stratégies thérapeutiques par ARN interférence

Résumé

Hepatic fibrosis, characterized by excessive deposition of extracellular matrix, is a major consequence of chronic liver diseases such as non-alcoholic steatohepatitis (NASH) which is undergoing a dramatic evolution due to the increased prevalence of metabolic syndrome. No effective treatment currently exists to block the process of fibrogenesis that can lead to cirrhosis or hepato-carcinoma. Hepatic stellate cells (HSC) play a key role in fibrosis, by dedifferentiating into myofibroblasts responsible for the excessive collagen production. Initially, this thesis work revealed the presence of hypertrophied HSCs clusters, containing an accumulation of retinoid droplets, in a murine model of metabolic fibrosis (CDAHFD). These cells exhibit a particular phenotype characterized by simultaneous expression of quiescent and activated HSCs markers and are colocalized with collagen fibers. The presence of HSC hypertrophy was also demonstrated in 3 other murine models of fibrosis and in patients with fibrosis associated with different etiologies (obesity, NASH, hepatitis C and alcoholism). In addition, a significant positive correlation was established between the stage of fibrosis and the score of HSC hypertrophy in a cohort of obese patients with hepatic fibrosis. These results suggest that HSC hypertrophy is associated with hepatic fibrosis. Secondly, several formulations of lipoplexes were developed to deliver siRNA anti-collagen 1 to HSCs in vivo. In healthy mice, despite the absence of a targeting ligand, the modification of lipoplex lipid composition allows to target siRNA to a specific cell type. Preliminary results show that the addition of cholesterol into the lipoplex can increase the level of siRNA internalization by HSCs. Further studies are required to confirm this hypothesis and to assess the therapeutic efficacy of these vectors in CDAHFD mice.
La fibrose hépatique, caractérisée par un dépôt excessif de matrice extracellulaire, est une conséquence majeure des maladies hépatiques chroniques comme la stéato-hépatite non alcoolique (NASH) qui connaît une incidence croissante en raison de l'augmentation de la prévalence du syndrome métabolique. Aucun traitement efficace n'existe actuellement pour bloquer le processus de fibrogénèse pouvant conduire à une cirrhose ou à un hépato-carcinome. Les cellules stellaires hépatiques (HSCs) jouent un rôle clé dans la fibrose, en se dédifférenciant en myofibroblastes responsables de la production excessive de collagène. Dans un premier temps, ce travail de thèse a permis de mettre en évidence la présence d'amas de HSCs hypertrophiées, contenant une accumulation de gouttelettes de rétinoïdes, dans un modèle murin de fibrose métabolique (CDAHFD). Ces cellules présentent un phénotype particulier caractérisé par l'expression simultanée de marqueurs de HSCs quiescentes et activées et sont colocalisées avec les fibres de collagène. Une hypertrophie de HSCs a également été mise en évidence dans 3 autres modèles murins de fibrose et chez des patients présentant une fibrose liée à différentes étiologies (obésité, NASH, hépatite C et alcoolisme). De plus, une corrélation positive significative a été mise en évidence entre le stade de fibrose et le score d'hypertrophie des HSCs dans une cohorte de patients obèses atteints de fibrose hépatique. Ces résultats suggèrent que les HSCs hypertrophiées sont étroitement associées à la fibrose hépatique. Dans un second temps, plusieurs formulations de lipoplexes ont été développées pour l'administration des siRNA anti collagène 1 à des HSCs in vivo. Sur des souris saines, malgré l'absence de ligand de ciblage, la modification de la composition lipidique du lipoplexe permet d'orienter le siRNA vers un type cellulaire particulier. Les résultats préliminaires montrent que l'ajout de cholestérol au lipoplexe permet d'augmenter l'internalisation des siRNA par les HSCs. Des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse et évaluer l'efficacité thérapeutique de ces vecteurs sur les souris CDAHFD.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

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Identifiants

  • HAL Id : tel-03881719 , version 1

Citer

Nour El Houda Djerir. Les cellules stellaires : cible thérapeutique pour la fibrose hépatique : découverte de l'association hypertrophie des cellules stellaires/fibrose hépatique : stratégies thérapeutiques par ARN interférence. Médecine humaine et pathologie. Université Paris Cité, 2020. Français. ⟨NNT : 2020UNIP5008⟩. ⟨tel-03881719⟩
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