Etude du rôle de SMAD4 dans les lymphocytes T CD8+ au niveau de la muqueuse intestinale - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

Study of the role of SMAD4 in CD8+ T lymphocytes in the intestinal mucosa

Etude du rôle de SMAD4 dans les lymphocytes T CD8+ au niveau de la muqueuse intestinale

Ramdane Igalouzene
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1219868
  • IdRef : 262104350

Résumé

Current challenges in the treatment of chronic inflammatory bowel disease (IBD) underscore the need to better understand their etiology. SMAD4, a key mediator of TGF-beta signaling, plays a crucial role in T cells to prevent IBD. However, the cellular and molecular mechanisms have not yet been formally demonstrated. During my thesis, we unexpectedly revealed that a TGF-beta-independent SMAD4 function in CD8 T cells is crucial to prevent microbiota-induced spontaneous chronic intestinal inflammation. We have shown that the disruption of this TGF-beta-independent SMAD4 function broadly affects CD8 T cell biology at the molecular and functional level, with important consequences for intestinal homeostasis. Surprisingly, we found that SMAD4 antagonizes the TGF-beta signature in CD8 T cells in a manner completely independent of a prior TGF-beta stimulus. Thus, deletion of SMAD4 causes opposite transcriptional and functional consequences compared to deletion of TGF-beta signaling. Another key finding of my thesis work is that TGF-beta-independent SMAD4 function represses the expression of genes in the negative feedback loop of TGF-beta signaling, such as Smad7, Ski, Skil and Smurf2. Indeed, in the absence of SMAD4, TGF-beta signaling is unexpectedly already impaired upstream of SMAD4. Furthermore, we revealed that disruption of SMAD4 function promotes impressive generation and accumulation of intestinal intraepithelial CD8 T cells, in part due to increased expression of the epithelial retention integrin CD103. Thus, suppression of TGF-beta-independent SMAD4 function in CD8 T cells strongly promotes spontaneous microbiota-induced intestinal inflammation.
Les défis actuels dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) soulignent la nécessité de mieux comprendre leur étiologie. SMAD4, un médiateur clé de la signalisation du TGF-beta, joue un rôle crucial dans les lymphocytes T pour prévenir les MICI. Toutefois, les mécanismes cellulaires et moléculaires n'ont pas encore été formellement démontrés. Au cours de ma thèse, nous avons révélé de manière inattendue qu'une fonction SMAD4 indépendante du TGF-beta dans les lymphocytes T CD8 est cruciale pour prévenir l'inflammation intestinale chronique spontanée induite par le microbiote. Nous avons montré que la délétion de cette fonction de SMAD4 indépendante du TGF-beta affecte largement la biologie des lymphocytes T CD8 au niveau moléculaire et fonctionnel, avec des conséquences importantes sur l'homéostasie intestinale. Nous avons découvert de manière surprenante que SMAD4 antagonise la signature du TGF-beta dans les lymphocytes T CD8 d'une manière complètement indépendante d’un stimulus TGF-beta au préalable. Ainsi, la délétion de SMAD4 provoque des conséquences transcriptionnelles et fonctionnelles opposées par rapport à la délétion de la signalisation du TGF-beta. Une autre conclusion clé de mes travaux de thèse est que la fonction SMAD4 indépendante du TGF-beta réprime l’expression des gènes de la boucle de rétrocontrôle négative de la signalisation du TGF-beta, tels que Smad7, Ski, Skil et Smurf2. En effet, en l'absence de SMAD4, la signalisation du TGF-beta est, de manière inattendue, déjà altérée en amont de SMAD4. De plus, nous avons révélé que la perturbation de la fonction de SMAD4 favorise une génération et une accumulation impressionnantes de cellules T CD8 intraépithéliales intestinales, en partie à cause de l’augmentation de l’expression de l’intégrine de rétention épithéliale CD103. Ainsi, la suppression de la fonction de SMAD4 indépendante au TGF-beta dans les lymphocytes T CD8, favorise fortement l'inflammation intestinale spontanée provoquée par le microbiote.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03957039 , version 1 (26-01-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03957039 , version 1

Citer

Ramdane Igalouzene. Etude du rôle de SMAD4 dans les lymphocytes T CD8+ au niveau de la muqueuse intestinale. Immunologie. Université de Lyon, 2021. Français. ⟨NNT : 2021LYSE1227⟩. ⟨tel-03957039⟩
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