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Thèse Année : 2022

New insights into physiopathogenetics of spinal muscular atrophy

Nouvelles perspectives sur la physiopathogénétique de l'amyotrophie spinale

Shaqraa Musawi
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1221390
  • IdRef : 267370695

Résumé

The nucleus is the cell organelle that store the genetic information of eukaryotic cells. All cell functions depend on efficient and tightly regulated control of gene expression. For that, different DNA and RNA metabolic processes coexist within the nucleus, including transcription of protein-coding and ribosomal genes, RNA maturation, chromatin epigenetic regulation, organization, etc. Some of these processes occur in spatially segregated domains within the nucleus via the establishment of membrane-less nuclear organelles. Among them, the nucleolus is the largest nuclear compartment and hosts the transcription and maturation of the ribosomal RNAs required for ribosome biogenesis. Physical and chemical agents constantly threaten our genetic material's integrity by causing different types of DNA lesions. For example, UV- light exposure and other certain chemical agents induce helix-distorting lesions, which constitute one the highest bargain for our genetic material. These lesions affect DNA metabolic processes, thus endangering cell viability. Besides, if not properly repaired, they lead to the accumulation of mutations that can cause different human disorders, including cancer and developmental congenital alterations. To avoid these deleterious effects, cells have developed different DNA repair mechanisms, with the Nucleotide Excision Repair system (NER) being one of the most versatile systems for repairing a wide variety of DNA injuries, including UV damage. While there is an extended knowledge of how cells repair NER-mediated DNA damage response, very little is known about how cells restore their normal activities after completing repair processes. Because of the particular organization of rDNA in tandem arrays and its exceptionally high transcription rates, it is prone to RNA: DNA hybrids (R-loops) which cause DNA damage. If the rDNA damage is not repaired correctly that can lead to disease and premature aging. Moreover, DNA damage causes dramatic changes in nucleolar architecture. Our team recently found that after a genotoxic stress (UV irradiation) RNAP1 and nucleolar DNA are exported to the periphery of the nucleolus (displacement). Because most repair proteins are present outside the nucleolus, this movement is believed to be important for a proper repair reaction. Interestingly, the proper nucleolar structure can be restored (repositioning) only after the complete repair of all UV lesions on the nucleolar DNA. The exact mechanism of this relocation is very poorly understood. Taking stress-dependent nucleolar reorganization as a starting point, my thesis will lift the scientific barrier of understanding the cellular maintenance and homeostasis processes related to the nucleolus after stress induction. In my thesis, I addressed this question by focusing on the mechanisms that control the repair and restoration of the organization and transcriptional activity of the ribosomal DNA. Specifically, I studied the dynamics of the nucleolar organization during displacement and repositioning of nucleolar proteins caused by DNA damage and repair by identifying the factors involved in this process. Fibrillarin (FBL), a nucleolar protein, has been found to be vital for the restoration of a proper nucleolar structure following the completion of DNA repair. Therefore, we examined whether FBL interacting partners such as SMN also played a role in this process. [...]
Le noyau est l'organite cellulaire qui stocke l'information génétique des cellules eucaryotes. Toutes les fonctions cellulaires dépendent d'un contrôle efficace et étroitement régulé de l'expression des gènes. Pour cela, différents processus métaboliques de l'ADN et de l'ARN coexistent au sein du noyau, notamment la transcription des gènes codant pour les protéines et les gènes ribosomiques, la maturation de l'ARN, la régulation épigénétique de la chromatine, l'organisation, etc. Certains de ces processus se produisent dans des domaines spatialement séparés au sein du noyau via l'établissement d'organites nucléaires sans membrane. Parmi eux, le nucléole est le plus grand compartiment nucléaire : il héberge la transcription et la maturation des ARN ribosomiques nécessaires à la biogenèse des ribosomes. Des agents physiques et chimiques menacent constamment l'intégrité de notre matériel génétique en provoquant différents types de lésions de l'ADN. Par exemple, l'exposition à la lumière UV et certains autres agents chimiques induisent des lésions de distorsion de l'hélice, qui constituent l'une des meilleures aubaines d’altération de notre matériel génétique. Ces lésions affectent les processus métaboliques de l'ADN, mettant ainsi en danger la viabilité cellulaire. De plus, s'ils ne sont pas correctement réparés, ils entraînent l'accumulation de mutations pouvant causer différents troubles humains (différentes pathologies), notamment des cancers et des altérations congénitales du développement. Pour éviter ces effets délétères, les cellules ont développé différents mécanismes de réparation de l'ADN, dont le système de réparation par excision de nucléotide (NER) l’un des plus polyvalents pour réparer une grande variété de lésions de l'ADN, y compris les dommages causés par les UV. Bien (qu'il existe une connaissance approfondie de) que la façon dont les cellules réparent la réponse aux dommages à l'ADN médiée par le NER bénéficie de connaissances approfondies, on sait très peu de choses sur la façon dont les cellules restaurent leurs activités normales après avoir terminé les processus de réparation. En raison de l'organisation particulière de l'ADNr en réseaux en tandem et de ses taux de transcription exceptionnellement élevés, il est sujet au développement d’hybrides ARN : ADN (boucles R) qui endommagent l'ADN. Si les dommages à l'ADNr ne sont pas réparés correctement, ils peuvent entraîner des maladies et un vieillissement prématuré. De plus, les dommages à l'ADN provoquent des changements spectaculaires dans l'architecture nucléolaire. Notre équipe a récemment découvert qu'après un stress génotoxique (irradiation UV), le RNAP1 et l'ADN nucléolaire sont exportés vers la périphérie du nucléole (déplacement). Étant donné que la plupart des protéines de réparation sont présentes à l'extérieur du nucléole, ce mouvement est considéré comme important pour permettre une réparation appropriée. Fait intéressant, la structure nucléolaire appropriée ne peut être restaurée (repositionnement) qu'après la réparation complète de toutes les lésions UV sur l'ADN nucléolaire. Le mécanisme exact de cette relocalisation est très mal connu. Prenant comme point de départ la réorganisation nucléolaire dépendante du stress, ma thèse lèvera la barrière scientifique concernant la compréhension des processus de maintenance cellulaire et d'homéostasie liés au nucléole après induction de stress. [...]
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03963669 , version 1 (30-01-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03963669 , version 1

Citer

Shaqraa Musawi. New insights into physiopathogenetics of spinal muscular atrophy. Genetics. Université Claude Bernard - Lyon I, 2022. English. ⟨NNT : 2022LYO10008⟩. ⟨tel-03963669⟩
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