Étude du rôle de REST dans les podocytes au cours du vieillissement et du stress cellulaire - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

Rôle played by REST in the podocytes

Étude du rôle de REST dans les podocytes au cours du vieillissement et du stress cellulaire

Sato Magassa
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1223168
  • IdRef : 245422501

Résumé

REST is a transcription factor identified in 1995 and known to be expressed in several cell types during embryogenesis and aging. Its expression level and its role vary from one cell to another. It can be regulated by differential transcription, splicing or degradation by the proteasome. It plays an essential role during embryogenesis as mice that lack REST expression die by embryonic day 11.5. In the absence of REST, the embryos show cellular apoptosis responsible for anomalies in the nervous system and stop of growth. REST acts as a transcriptional repressor that regulates the expression of targeted genes. REST regulates neurogenesis and is an important factor in neuronal and non-neuronal cells. It is involved in several biological processes and signaling pathways, where it regulates proliferation, survival and cell migration. However, its expression can be beneficial or deleterious, this functional duality and the therapeutic approaches involved are nowadays very studied. The deregulation of REST expression appears to be involved in all nervous system diseases. REST is quiescent in differentiated neurons, but may be activated in response to neuronal injuries. A recent study has shown that REST becomes strongly expressed and located in the nucleus of neuronal cells during aging. This expression in aged neurons has a neuroprotective role and its absence is associated with the onset of neurodegenerative diseases. During aging, it regulates the expression of apoptosis, cell migration and the oxidative stress regulated genes in neurons. REST play an important role in some associated chronic kidney failure diseases, such as cardiovascular disease and type 1 diabetes. However, its role in the kidney is not well known. So, It could play an important role in kidney disease, in particularly in podocytes diseases. Podocytes are this post-mitotic epithelial cells with limited renewal capacity important for the glomerular filtration barrier and known for their impressive structural and biological similarities with neurons. The aim of this thesis was focus on the role played by this transcription factor REST in podocytes during aging and stress. To study this, in vivo experiment on mouse models and in vitro studies on cellular models were performed. In vivo, we have shown that REST expression is induced and located in the nucleus in mice podocytes during aging. We have also shown that REST is induced and located in the nucleus of subtotal nephrectomised mice podocyte. These data suggest that it seems play a role in podocytes during aging and nephron reduction. To check this, we have shown that the knock out of REST in mice podocyte are lead to the decrease of podocytes number per glomerulus, the increase of podocytes apoptosis associated with glomerular lesions and proteinuria. Then we confirm in vitro, in HEK cells and in podocytes cells that REST is induced during oxidative stress and play a protective role and adapt cells to apoptotic stress conditions. In conclusion, REST protects these cells against apoptosis, and promotes their attachment. Finally we confirmed in vivo in mice initially resistant to adriamycin, that REST protects against podocytes apoptosis and glomerular lesions progession.
REST est un facteur de transcription identifié en 1995 et connu comme étant exprimé dans plusieurs types cellulaires au cours du développement embryonnaire et du vieillissement. Son niveau d'expression et son rôle varient d'une cellule à une autre. Il peut être régulé par transcription différentielle, épissage ou par dégradation par le protéasome. Il joue un rôle essentiel au cours de l'embryogenèse, car l'extinction ubiquitaire de son expression chez la souris est responsable de la mort de l'embryon au jour embryonnaire 11,5. En absence de REST, les embryons montrent une apoptose cellulaire responsable d'anomalies dans le système nerveux et d'un arrêt de croissance. Il agit comme un répresseur transcriptionnel qui régule l'expression des gènes cible. Il régule de la neurogenèse et constitue un facteur important des cellules neuronales et non neuronales. Il est impliqué dans plusieurs processus biologiques et voies de signalisation, où il régule la prolifération, la survie et la migration cellulaire. Cependant sa présence peut être bénéfique ou délétère, cette dualité fonctionnelle et les approches thérapeutiques impliquées sont de nos jours très étudiés. La dérégulation de l'expression de REST semble être impliquée dans toutes les maladies du système nerveux. Il est quiescent dans les neurones différenciés, mais peut s'activer en réponse à une agression neuronale. Une étude récente a montré que REST devient fortement exprimer et localiser dans le noyau des cellules neuronales au cours du vieillissement. Cette expression dans les neurones âgés a un rôle neuroprotecteur et son absence est associées à l'apparition des maladies neurodégénératives. Au cours du vieillissement, il régule l'expression des gènes impliqués dans l'apoptose, la migration et dans le stress oxydatif des neurones. REST est connu pour son rôle dans le développement et la physiopathologie de certaines pathologies associées à l'insuffisance rénale chronique, telles que les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 1. Cependant son rôle dans le rein n'est pas bien connu. Il pourrait très probablement jouer un rôle important dans les maladies rénales, notamment dans les podocytopathies. Les podocytes sont des cellules épithéliales post mitotique avec une capacité de renouvellement limitée importantes pour le maintien de la barrière de filtration glomérulaire et connues pour leurs similarités structurales et biologiques impressionnantes avec les neurones. L'objectif de ce travail de thèse consistait à trouver le rôle joué par ce facteur de transcription REST dans les podocytes au cours du vieillissement et du stress. Pour ce faire, des études in vivo sur des modèles murins et in vitro sur des modèles cellulaires ont été menées. In vivo, nous avons montré que l'expression de REST est induite et localisée dans le noyau au cours du vieillissement de la souris. Nous avons aussi montré que REST est induit et localisé dans le noyau des podocytes de souris après une néphrectomie subtotale. Ces données suggèrent qu'il pourrait jouer un rôle dans les podocytes au cours du vieillissement et de la réduction néphronique. Pour vérifier cela, nous avons montré que l'extinction podocytaire de REST résulte d'une baisse du nombre de podocytes par glomérule, d'une augmentation de leur apoptose associées à l'apparition des lésions glomérulaire et la protéinurie. Ensuite nous avons confirmé in vitro, dans les cellules HEK et dans les podocytes que REST est induit lors d'un stress oxydatif et qu'il joue un rôle protecteur et adaptateur des HEK et des podocytes en condition de stress apoptotique. Il protège donc ces cellules contre l'apoptose, la migration et favorise leur attache. En fin nous avons confirmé in vivo dans des souris initialement résistantes à l'adriamycine, que REST les protège contre l'apoptose des podocytes et contre l'exacerbation des lésions glomérulaires.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03971358 , version 1 (03-02-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03971358 , version 1

Citer

Sato Magassa. Étude du rôle de REST dans les podocytes au cours du vieillissement et du stress cellulaire. Biologie cellulaire. Université Paris Cité, 2019. Français. ⟨NNT : 2019UNIP5042⟩. ⟨tel-03971358⟩
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