HIV-1 cell-to-cell transfer and dissemination in myeloid cells - TEL - Thèses en ligne
Thèse Année : 2019

HIV-1 cell-to-cell transfer and dissemination in myeloid cells

Analyse du transfert et de la dissemination intercellulaire du VIH-1 dans les cellules myéloïdes

Maorong Xie
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1224024
  • IdRef : 259990000

Résumé

Dendritic cells (DCs), macrophages as well as osteoclasts (OCs) are emerging as target cells of HIV-1 involved in i) sexual transmission, ii) virus dissemination in different tissues, and iii) establishment of persistent virus reservoirs. While the mechanisms of virus cell-to-cell transmission toward these myeloid cells remain poorly understood, we recently reported a novel very efficient mechanism for virus transfer and dissemination in macrophages trough a two-step cell fusion process, leading to the formation of long-lived and highly HIV-1-productive multinucleated giant cells (MGCs). In the work presented here, we show that HIV-1 uses similar cell-fusion mechanisms for virus transfer from infected T lymphocytes to macrophages, OCs and immature DCs (iDCs), and subsequent dissemination in these target cells. The establishment of contacts with infected T cells leads to heterotypic cell fusion for the fast and massive transfer of viral material in macrophage, OC and iDC targets. This process subsequently triggers homotypic fusion with non-infected neighboring macrophages (or OCs, or iDCs) for intercellular virus dissemination. Both cell fusion steps are mediated by viral envelope-receptor interactions, and are highly efficient for macrophage-tropic CCR5- and CXCR4-using viruses, dual-tropic R5X4 viruses, and to a lesser extent for non-macrophage-tropic R5 viruses, including transmitted/founder viruses. Interestingly, these cell-to-cell fusion processes result in the formation of infected MGCs able to produce fully infectious virus particles. Together, our results reveal original mechanisms for viral transfer and dissemination in HIV-1 myeloid cell targets and for the formation of the MGCs observed in vivo in lymphoid and non-lymphoid tissues of HIV-1-infected patients. Thus far, numerous studies on HIV-1 co-receptor usage and cellular tropism have been performed using cell-free virus particles only, however, our data strongly indicate that the relationship between co-receptor usage and cellular tropism should be revisited in the context of HIV-1 cell-to-cell transfer. They contribute to a better understanding of the cellular processes involved in virus transmission, dissemination, and formation of viral reservoir during HIV-1 infection.
Les cellules dendritiques (DCs), les macrophages ainsi que les ostéoclastes (OCs) représentent des cellules cibles importantes du VIH-1 impliquées dans i) la transmission sexuelle, ii) la dissémination du virus dans différents tissus, et iii) la mise en place de réservoirs tissulaires persistants de virus. Alors que les mécanismes de transmission de cellule à cellule du virus vers ces cellules myéloïdes restaient mal compris, nous avons récemment révélé un nouveau mécanisme très efficace pour le transfert et la dissémination intercellulaire du VIH-1 dans les macrophages par le biais d'un processus de fusion cellulaire en deux étapes, conduisant à la formation de cellules géantes multinucléées (MGC) hautement productives de virus. Dans le travail présenté ici, nous montrons également que le VIH-1 utilise des mécanismes de fusion cellulaire similaires pour le transfert de virus de lymphocytes T infectés vers des OCs et des CDs immatures (iDC), puis leur dissémination dans ces cellules cibles. L'établissement de contacts avec des cellules T infectées conduit à la fusion hétérotypique des cellules T infectées avec les cibles macrophages, OCs et iDCs s permettant le transfert rapide et massif de matériel viral. Ce processus déclenche ensuite une seconde étape de fusion homotypique avec des macrophages (ou OCs, ou iDCs) voisins non infectés pour la dissémination intercellulaire du virus dans ces cellules cibles myéloïdes. Les deux étapes de la fusion cellulaire sont médiées par des interactions enveloppe virale-récepteur et sont très efficaces pour les virus utilisant CCR5 et CXCR4 à tropisme pour les macrophages, les virus à double tropisme pouvant utiliser CCR5 ou CXCR4 et, dans une moindre mesure, pour les virus non-tropique pour les macrophages utilisant CCR5, comme les virus transmis/fondateurs. Il est intéressant de noter que ces processus de fusion de cellule à cellule aboutissent à la formation de MGCs infectés capables de produire des particules virales totalement infectieuses. L'ensemble de nos résultats révèlent des mécanismes originaux pour le transfert et la dissémination viraux dans les cellules cibles myéloïdes du VIH-1 permettant la formation des MGC observés in vivo dans les tissus lymphoïdes et non lymphoïdes de patients infectés par le VIH-1. Ils permettent également de revisiter les notions de tropisme cellulaires et d'utilisation des souches virales qui avaient jusqu'à présent été étudiés uniquement dans le cadre d'infections par des virus libres. Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension des processus cellulaires impliqués dans la transmission, la dissémination et la formation d'un réservoir viral lors de l'infection par le VIH-1.
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Dates et versions

tel-03975054 , version 1 (06-02-2023)

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  • HAL Id : tel-03975054 , version 1

Citer

Maorong Xie. HIV-1 cell-to-cell transfer and dissemination in myeloid cells. Microbiology and Parasitology. Université Paris Cité, 2019. English. ⟨NNT : 2019UNIP5078⟩. ⟨tel-03975054⟩
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