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Thèse Année : 2022

Transplacental delivery of therapeutic proteins mediated by engineered IgGs and tolerance induction

Transfert materno-foetal de protéines thérapeutiques par des IgGs modifiées et induction de tolérance immunitaire

Angelina Mimoun
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1229285
  • IdRef : 267867166

Résumé

The neonatal Fc receptor (FcRn) mediates transplacental delivery of maternal immunoglobulins G (IgG) and provides humoral protection during the maturation of the newborn immune system. This privileged mother-fetus interface has been exploited for therapeutic use with, for example, maternal vaccination; and in pre-clinical models, for in-utero replacement of lacking essential enzymes, and the shaping of the fetus’ adaptive immune system to promote self-tolerance.In this context, I investigated the possibility to favor the establishment of immune tolerance during fetal life to self-proteins which are missing in the progeny. I hypothesized that engineered antigen-specific antibodies, injected during the pregnancy to the mother, should transfer their target protein to the fetal circulation, thus favoring specific immune tolerance induction and preventing the development of an adaptive immune response later in life.Hemophilia A, a rare X-linked hemorrhagic disease caused by insufficient levels of pro-coagulant factor VIII (FVIII), was chosen as a clinical model to test this hypothesis. Hemophilia A patients develop spontaneous or injury-caused bleeding in organs and joints, depending on the severity of their pathology. To treat or prevent bleeding, hemophilia A patients are frequently infused with exogenous therapeutic FVIII. The major drawback of FVIII replacement therapy is the development of an anti-FVIII immune response, characterized by the emergence of IgGs that inhibit FVIII pro-coagulant activity, making FVIII infusion inefficient. The anti-FVIII immune response is partially caused by a lack in FVIII-specific central and peripheral tolerance.By hijacking the FcRn capacity to transfer maternal IgGs to the fetal blood, I aspired to favor the transplacental transfer of maternal FVIII to induce specific tolerance to FVIII in the offspring. In this study, I engineered human monovalent antibodies (FabFc), able to bind and transfer human FVIII to a hemophilic progeny in a FcRn-dependent manner. Following the validation of exogenous and endogenous FVIII maternal transfer, I studied whether the exposition of the progeny with FVIII antigens during the T-cell ontogeny allows the development of a specific immune tolerance. I identified the parameters influencing the transplacental transfer of therapeutic molecules and impacting the establishment of a specific immune tolerance. Thus, this research project provides a proof of concept for the transplacental delivery of antigens through the FabFc.
Le transfert transplacentaire d’immunoglobulines G (IgG) maternelles, médié par le récepteur Fc néonatal (FcRn), protège le fœtus/nouveau-né contre les infections durant la maturation de son système immunitaire. Cette interface privilégiée entre la mère et l’enfant a été exploitée pour différentes intentions thérapeutiques comme par exemple dans la cadre de la vaccination ; ou au sein de modèles pré-cliniques, lors du remplacement in utero d’enzymes essentielles absentes, ou encore pour modeler les répertoires immunitaires adaptatifs du fœtus, favorisant ainsi le développement d’une tolérance aux protéines du soi.Le but de mon projet de thèse était de déterminer si l’établissement d’une tolérance spécifique pour une protéine du soi, non exprimée par la descendance, pouvait être induite pendant la vie fœtale. C’est par l’intermédiaire d’anticorps spécifiques administrés lors de la grossesse, que cette protéine serait transférée au fœtus, et permettrait d’induire une tolérance immunitaire spécifique et de prévenir l’apparition d’une réponse immunitaire adaptative plus tard dans la vie.L’hémophilie A a été choisie comme modèle clinique pour tester cette hypothèse. Cette maladie hémorragique rare liée au chromosome X est causée par un déficit en facteur VIII (FVIII) pro-coagulant. Les patients hémophiles A développent, selon la gravité de leur pathologie, des saignements spontanés ou provoqués dans les organes internes et les articulations. Afin de prévenir ou de traiter les saignements, des molécules de FVIII substitutives sont fréquemment administrées aux patients. Néanmoins, le problème majeur de ces traitements est le développement d’une réponse immunitaire anti-FVIII, se traduisant par l’apparition d’IgGs inhibitrices de l’activité pro-coagulante du FVIII ; ces IgGs rendent les traitements substitutifs inefficaces. Le développement de la réponse immunitaire anti-FVIII repose en partie sur une absence d’établissement de tolérance centrale et/ou périphérique au FVIII chez les patients.En exploitant la capacité du FcRn à transférer les IgGs maternelles vers le sang fœtal, nous aspirions à favoriser le transfert de FVIII maternel vers la circulation fœtale et ainsi induire une tolérance envers le FVIII thérapeutique. Au cours de mon travail, j’ai généré des anticorps monovalents humains (FabFc) capables de fixer le FVIII humain et de le transférer au sein d’une descendance hémophile A, de manière dépendante au FcRn. Après avoir validé le transfert transplacentaire de molécules thérapeutiques, j’ai étudié si l’exposition aux antigènes du FVIII lors de l’ontogénie des lymphocytes T, favorisait le développement d’une tolérance immunitaire spécifique. Mes résultats ont identifié les paramètres influant le transfert transplacentaire de molécules thérapeutiques ainsi que ceux pouvant impacter l’induction de tolérance immunitaire pendant le stade fœtal. Ce projet de recherche apporte ainsi une preuve de concept sur le transfert efficace d’antigènes via des FabFcs de la circulation maternelle vers la circulation fœtale.
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MIMOUN_Angelina_these_2022.pdf (4.07 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04002095 , version 1 (23-02-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04002095 , version 1

Citer

Angelina Mimoun. Transfert materno-foetal de protéines thérapeutiques par des IgGs modifiées et induction de tolérance immunitaire. Immunologie. Sorbonne Université, 2022. Français. ⟨NNT : 2022SORUS424⟩. ⟨tel-04002095⟩
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