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Thèse Année : 2021

Origin and fate of hepatic macrophages during liver regeneration

Origine et devenir des macrophages hépatiques au cours de la régénération du foie

Yeni Ait Ahmed
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1232981
  • IdRef : 268231532

Résumé

This thesis aims at elucidating how hepatic macrophages repopulate the liver during liver regeneration and their fate. Indeed, hepatic macrophages represent one of the largest macrophage populations of the body and a major source of cytokines in the liver. However, their number is substantially reduced following resection or liver injury. Therefore, it is vital to restore their initial pool to maintain proper liver functions and overall homeostasis. Although the crucial role of hepatic macrophages has been well described, their origin during liver regeneration remains a controversial topic, mainly because of the variety of models used in the studies. In this PhD work, we showed in several murine models that during liver regeneration following partial hepatectomy, hepatic macrophage repopulation is driven by local proliferation of Kupffer cells with no significant input from the circulating monocytes. In addition, we showed that this Kupffer cell proliferation is promoted by IL-6 through SIRT1 following partial hepatectomy.Hepatocytes represent the main cellular actor in the restoration of liver mass during liver regeneration following partial hepatectomy. However, upon liver injury, hepatocyte proliferation can be compromised and insufficient. In these cases, hepatic progenitor cells activate and differentiate into hepatocytes and biliary cells to restore the initial liver mass. In this context, we showed in a second publication that macrophages promote liver progenitor cell expansion by sequentially inducing progenitor cell expansion and differentiation. Finally, we showed in a third publication in biliary epithelial cell injury model that macrophages promote biliary epithelial cell proliferation through integrin αvβ6 upregulation following liver injury.In conclusion, this body of work revealed new concepts regarding the origins of macrophages during liver regeneration. This thesis also unveiled the role of the immune cell response mediated by macrophages during liver regeneration from hepatocytes and progenitor cells.
Cette thèse a pour objectif de mettre en évidence la manière dont les macrophages recolonisent le foie en cours de régénération ainsi que leur devenir. En effet, les macrophages hépatiques représentent une des plus grandes populations de macrophages du corps humain et une source majeure de cytokines dans le foie. Cependant leur nombre est considérablement réduit après résection ou atteinte hépatique. Il est donc crucial de restaurer cette population cellulaire afin de maintenir les fonctions hépatiques et l’homéostasie de l’organisme. Bien que le rôle indispensable des macrophages hépatiques au cours de la régénération du foie soit bien décrit, leur origine reste un sujet très controversé, notamment du fait de la multitude des modèles utilisés. Dans ces travaux de thèse, nous montrons à travers plusieurs modèles murins qu’au cours de la régénération du foie après hépatectomie partielle, le repeuplement des macrophages hépatiques était orchestré par une prolifération locale des cellules de Kupffer sans implication significative des monocytes circulants. Par ailleurs, nous avons montré que cette prolifération des cellules de Kupffer était stimulée par l’IL-6 par l’intermédiaire de SIRT-1 après hépatectomie partielle. Les hépatocytes sont les principaux acteurs de restauration de la masse du foie au cours de la régénération du foie après hépatectomie partielle. Cependant, lorsque le foie subit des agressions, la prolifération des hépatocytes peut être altérée et insuffisante, dans ce cas les cellules progénitrices s’activent et se différencient en hépatocytes et cellules biliaires pour restaurer la masse de foie initiale. Dans ce contexte, nous avons montré à travers une deuxième publication, que les macrophages stimulent la prolifération des cellules progénitrices hépatiques, à travers le rôle collaboratif de l’IL-17 and l’IL-27 qu’ils produisent. Enfin nous avons montré dans une troisième publication, dans un modèle d’atteinte biliaire, que les macrophages stimulent la prolifération des cellules progénitrices à travers l’induction de l’expression de l’intégrine αvβ6.En conclusion, ces travaux ont révélé de nouveaux concepts sur l’origine des macrophages au cours de la régénération du foie. Cette thèse a aussi permis de mettre en évidence le rôle de la réponse immunitaire médiée par les macrophages au cours de la régénération du foie à partir des hépatocytes et des cellules progénitrices.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04011237 , version 1 (02-03-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04011237 , version 1

Citer

Yeni Ait Ahmed. Origin and fate of hepatic macrophages during liver regeneration. Human health and pathology. Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12, 2021. English. ⟨NNT : 2021PA120007⟩. ⟨tel-04011237⟩

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