IL-33/ST2 and tissue Treg/AREG pathways in the pathophysiology of HIV infection - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

IL-33/ST2 and tissue Treg/AREG pathways in the pathophysiology of HIV infection

Les voies IL-33/ST2 et tissulaire Treg/AREG dans la pathophysiologie de l'infection par le VIH

Mubashira Tariq
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1234218
  • IdRef : 268285209

Résumé

HIV has transformed into a chronic disease, since the advent of ART. There is persistence of immune activation and inflammation. It leads to a severe and massive CD4+T cell depletion, particularly in the gut associated lymphoid tissue (GALT). In addition, persistent inflammation exacerbates tissue damage, particularly in the GI tract. Epithelial barrier damage is a prerequisite for leaky gut and microbial translocation, contributing to persistent immune activation in individuals with chronic HIV infection. This is a potential mechanism of impaired CD4 reconstitution by contributing to fibrosis. Moreover, persistent antigen exposure, negative co-stimulation and chronic inflammation despite ART induced viral suppression, leads to CD8 T cell dysfunction.sST2, a decoy receptor of the alarmin, IL-33, is reported to be a significant predictor of all-cause mortality in HIV patients on HAART. IL-33, previously known as a driver of Th2 immune responses, is now recognized as a switch-hitting cytokine adjuvant. Released from damaged cells, it promotes tissue homeostasis and repair. IL-33 functions to restore gut mucosal integrity following viral- or commensals- induced epithelial damage. It enhances Th1 immune responses attempting to eliminate the pathogens, followed by ILCs- and tissue Tregs- induced repair. IL-33 induces protective immunity against viral infections by boosting CD8+ T cell response. IL-33 induced tissue Tregs play a role in tissue repair mediated by the release of Amphiregulin, an EGF-like growth factor.In this thesis, we assessed the involvement of the IL-33/ST2 axis in epithelial tissue repair and its role on CD8+ T cell function. In a first study, we analyzed whether the persistence of gut damage might be explained by the dysregulated tissue repair involving IL-33/ST2 and tissue Treg/Amphiregulin pathways. In a second study, we aimed to characterize CD8 T cells expressing ST2 and to assess the role of IL-33 on HIV specific CD8 T response.Investigations were carried out on mucosal and blood samples from HIV infected patients on c-ART and seronegative healthy controls. Plasma sST2 levels were elevated. IL-33 mRNA and protein expressions revealed elevated expression in the gut mucosa of HIV patients, whereas it was undetectable in the plasma. IL-33 was associated with increased fibrosis and immune activation while decreased CD4 restoration. Phenotypic and functional characterization of tissue Tregs revealed two distinct subsets. ST2+ Tregs were upregulated in the LPL of HIV infected patients and identified as the source of AREG-producing Tregs. However, we observed a functional defect of these cells with a decrease of AREG-producing Tregs in the HIV LPL. Overall, these results suggest that the profound defect of AREG production by Tregs may contribute to the persistence of gut barrier dysfunction despite ART in HIV infected patients.Phenotypic and functional characterization of ST2 expressing CD8 T cells in the PBMCs, deciphered this subset to be a cytotoxic population of effector (RA+ CCR7-) CD8 T cells, with a high capacity to proliferate with TCR stimulation. Their characterization did not differ between HIV infected and healthy controls. CD8 T cells from blood of HIV infected patients on c-ART were shown to maintain a high expression of ST2 compared to healthy donors. These cells were negatively associated with sST2 levels in the plasma. We observed that, after 5 days of culture with IL-33, GAG- and CEF specific CD8 T cells displayed more cytolytic and non-cytolytic responses with an increased concentration of IFNg, Granzyme A, Granzyme B and sFAS-Lin the culture supernatant.To summarize, our results highlight the dual role of IL-33 in chronic HIV infection: i) a deleterious one contributing to fibrosis in the gut of HIV infection and ii) a positive one enhancing GAG- and CEF specific responses in HIV infected patients on c-ART, indicating its potential as an immunoadjuvant for enhancing vaccine responses.
Depuis les thérapies antirétrovirales (ART), les principales causes de mortalité et de morbidité sont liées à des pathologies non liées aux SIDA qui sont dûes à un niveau d’inflammation chronique de bas bruit. Cette inflammation est liée entre autre à la persistance de la perte d’homéostasie intestinale qui conduit à des translocations microbiennes dans la circulation systémique. En effet, les sujets traités et infectés par le VIH présentent une déplétion sévère et massive des lymphocytes T CD4+, en particulier dans le tissu lymphoïde associé à l'intestin (GALT) une altération de la barrière épithéliale et une fibrose au niveau des ganglions intestinales.Le récepteur sST2, un récepteur leurre de l'alarmine IL-33, constitue un facteur prédictif important de la mortalité toutes causes confondues, chez les patients séropositifs sous traitement antirétroviral. L'IL-33, précédemment connue comme un moteur des réponses immunitaires Th2, est désormais reconnue comme un adjuvant cytokinique de type "switch-hitting". Libérée par les cellules endommagées, elle favorise l'homéostasie tissulaire; notamment IL-33 permet de restaurer l'intégrité de la muqueuse intestinale après des lésions épithéliales d'origine virale. De plus, IL-33 renforce les réponses immunitaires Th1 pour éliminer les agents pathogènes, elle agit sur les lymphocyes T CD8+ qui expriment ST2. Les Tregs tissulaires induites par l'IL-33 médient la réparation par la libération d'amphiréguline (AREG), un facteur de croissance semblable à l'EGF.Dans cette thèse, nous sommes intéressés à l’axe IL-33/ST2 dans la réparation tissulaire et sur son rôle sur les lymphocytes CD8+ chez des patients traités et infectés par le VIH.Dans une première étude, nous avons analysé si la persistance des lésions intestinales pouvait s'expliquer par la dérégulation de la réparation tissulaire. Dans une deuxième étude, nous avons cherché à caractériser les cellules T CD8 exprimant ST2 et à évaluer le rôle de l'IL-33 sur la réponse T CD8 spécifique du VIH. Les taux plasmatiques de sST2 étaient élevés. Les expressions de l'ARNm et de la protéine IL-33 sont élevées dans la muqueuse intestinale des patients VIH, alors qu'elles étaient indétectables dans leur plasma. L'IL-33 était associée à une augmentation de la fibrose et de l'activation immunitaire tandis que la restauration des T CD4+ a diminué . La caractérisation des Tregs tissulaires a révélé deux populations. Au sein des lymphocytes de la lamina propria (LPL), la fréquence des Tregs ST2+ était augmentés chez les patients HIV traités et cette population de Treg est celle qui produit majoritairement de l’'AREG. Nous avons observé une absence des Tregs qui produisent de l'AREG parmi les LPL des patients HIV traités.Dans une deuxième étude, la caractérisation des cellules T CD8+ exprimant ST2 dans les cellules mononucléées sanguines périphériques chez les patients infectés par le VIH a permis de déterminer que cette population est cytotoxique avec un phénotype effecteur (CD45RA+ CCR7-) et une forte capacité à proliférer après stimulation du TCR. Nous avons montré que ces cellules conservaient une forte expression de ST2 par rapport aux donneurs sains après 5 jours de culture. Ensuite, nous avons observé une augmentation des réponses cytokines et cytotoxiques spécifiques de GAG et de CEF chez les patients VIH traités après culture avec l'IL-33 comme l’attestait l'augmentation de la concentration de l'IFNg, du Granzyme A, du Granzyme B et du sFAS-L dans les surnageants de culture.En résumé, nos résultats mettent en évidence un rôle double de l'IL-33 dans l'infection chronique par le VIH : i) un rôle délétère contribuant à la fibrose dans l'intestin de l'infection et ii) un rôle positif renforçant les réponses spécifiques aux peptides GAG et CEF chez les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral, indiquant son potentiel en tant qu'immunoadjuvant pour améliorer les réponses vaccinales.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04015978 , version 1 (06-03-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04015978 , version 1

Citer

Mubashira Tariq. IL-33/ST2 and tissue Treg/AREG pathways in the pathophysiology of HIV infection. Human health and pathology. Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12, 2021. English. ⟨NNT : 2021PA120017⟩. ⟨tel-04015978⟩
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