Etude de l'immunopathogénèse de l'infection par le virus Nipah : rôle de la protéine W et contrôle de la réponse inflammatoire de l'hôte - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Study of the immunopathogenesis of the Nipah virus : role of the W protein and host immune response control

Etude de l'immunopathogénèse de l'infection par le virus Nipah : rôle de la protéine W et contrôle de la réponse inflammatoire de l'hôte

Résumé

Nipah Virus (NiV) is a highly lethal paramyxovirus from the henipavirus genre, discovered in 1998, its reservoir host is the frugivorous bat. Its virulence, annual re-emergency and its pandemic potential placed it in the WHO top 8 list of pathogens to prioritize by scientific research. Innate immune response is the first defense line against pathogens. The NF-κB pathway, major inflammatory pathway, is known to be targeted by viruses during infections. Previous studies in the laboratory showed that NiV-W protein can induce modulation in that pathway by interaction with unknown cellular partners. We showed that the NiV-W protein was able to specifically bind cellular scaffold protein 14-3-3 responsible for, among others, the NF-κB negative feedback, and to accumulate in the cell nucleus, forcing inhibition of inflammatory cytokines via NF-κB p65 in vitro. Several exogenous nucleic acids sensing pathways leads to the synthesis of IFN-I and III in response to infection in which its role in the response to NiV infection has been previously shown. We showed the importance of MAVS and MyD88 in the IFN-I synthesis and the role of cGAS/STING pathway in the control of NiV infection in mice. These studies allowed us a better understanding of mechanisms involved in the NiV induced cytokines modulation. The identification of the factors controlling NiV infection will pave the way toward development of new therapeutics capable to control paramyxovirus infections. Finally, in the context of the COVID-19 pandemics, a study on the first steps of SARS-CoV-2 infection has been performed in the group to highlight the viral entry, dissemination, and cellular immune response following infection of organotypic cultures from on hamster brain and lungs. Altogether, this work, focused on infections induced by emerging airborne viruses with an encephalitogenic potential, gives novel insights into viral immunopathogenesis and opens new perspectives towards innovative antiviral approaches.
Le virus Nipah (NiV) est un paramyxovirus à haut niveau de létalité, du genre des henipavirus découvert en 1998, dont l’hôte est la chauve-souris frugivore. Sa virulence, sa réémergence annuelle et son potentiel pandémique l'ont placé dans la liste de l’OMS des 8 pathogènes à prioriser par la recherche. La réponse immunitaire innée représente la première ligne de défense contre les pathogènes. La voie NF-κB, voie de signalisation majeure de l’inflammation, est connue pour être une cible par les virus lors des infections. Des études antérieures du laboratoire ont montrées que la protéine W pouvait moduler cette voie par interaction avec des partenaires cellulaires inconnus. Nous avons démontré que la protéine W du NiV, était capable de lier spécifiquement les protéines cellulaires 14-3-3 responsables, entre autres, du rétrocontrôle négatif de la voie NF-κB, et de les accumuler dans le noyau des cellules. Ce mécanisme force ainsi l’inhibition de la synthèse des cytokines inflammatoires via NF-κB p65 in vitro. Plusieurs voies de reconnaissance d’acides nucléiques exogènes dans les cellules permettent la synthèse d’IFN-I et III en réponse à une infection et dont le rôle dans le contrôle de l’infection par le NiV a été montré précédemment. Nous avons mis en évidence l’importance des protéines MAVS et MyD88 dans la synthèse d’IFN-I ainsi que l’importance de la voie cGAS/STING dans le contrôle de l’infection par le NiV chez la souris. Ces études nous ont permis une meilleure compréhension des mécanismes permettant au NiV de moduler la synthèse de cytokines. L’identification des facteurs de l’hôte contrôlant l’infection par le NiV devrait permettre d’ouvrir la voie vers des pistes thérapeutiques antivirales. Enfin, dans le contexte de pandémie de COVID-19, une étude sur les premières étapes de l’infection par le SARS-CoV-2 a ensuite été réalisée dans l’équipe afin de mettre en lumière l’entrée, la dissémination, et la mise en place de la réponse immunitaire cellulaire sur coupes organotypiques de cerveau et de poumons du modèle hamster. Dans l’ensemble, ces travaux focalisés sur les infections par des virus aéroportés émergents à potentiel encéphalithogènes apportent de nouvelles connaissances sur l'immunopathogénèse virale et ouvrent de nouvelles perspectives vers des approches antivirales innovantes.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04051501 , version 1 (30-03-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04051501 , version 1

Citer

Rodolphe Pélissier. Etude de l'immunopathogénèse de l'infection par le virus Nipah : rôle de la protéine W et contrôle de la réponse inflammatoire de l'hôte. Immunologie. Université de Lyon, 2022. Français. ⟨NNT : 2022LYSEN009⟩. ⟨tel-04051501⟩
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