Identification of new levers to fight muscle atrophy : benefit of the hibernating brown bear model - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Identification of new levers to fight muscle atrophy : benefit of the hibernating brown bear model

Identification de nouveaux leviers pour lutter contre l’atrophie musculaire : bénéfice du modèle de l’ours brun en hibernation

Laura Cussonneau
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1254786
  • IdRef : 269921362

Résumé

Muscle wasting affects millions of people around the world, including the elderly, people with illnesses, and people who are immobilised for long periods of time. The loss of muscle mass leads to a decline in independence, promotes disease, increases resistance to treatment, and is associated with increased mortality. As a result, muscle wasting is a major public health problem. Many biomolecular mechanisms have been documented to explain the occurrence of muscle wasting, mainly through the use of laboratory rodent models. However, no treatment is really effective and/or adaptable for all today. The main objective of this thesis was to find new underlying mechanisms that could become therapeutic targets to combat muscle atrophy in humans. We chose an approach based on biomimicry. Our strategy was (1) to perform a comparative physiology study between the brown bear model naturally resistant to atrophy during hibernation and the unloading mouse sensitive to muscle atrophy, (2) to study the role of the ATF4 and TGF-β/BMP signalling pathways in these two models, and finally (3) to initiate studies on human muscle cells to validate the hypotheses from the first two studies. In our first study, the strategy was to identify genes differentially regulated in brown bear muscle between the hibernation and active periods. Then we compared them to those differentially regulated in the muscles of the unloading mouse versus the control mouse. We showed that the concomitance of inhibition of TGF-β signalling and induction of BMP signalling appeared to be crucial for the maintenance of muscle mass under conditions of prolonged physical inactivity. In our second study, we showed that the induction of the ATF4 signalling pathway in muscle was uncoupled from muscle atrophy in healthy and physically inactive mice when previously treated with the halofuginone molecule, and also in hibernating bears. In all three situations, the maintenance of muscle mass was associated with both the induction of ATF4 and BMP signalling and the inhibition of TGF-β. Finally, preliminary results obtained by cultivating human muscle cells with hibernating brown bear serum suggest the presence of a circulating active compound that may mimic some of the characteristics observed in atrophy-resistant hibernating brown bear muscle. In conclusion, this work provides numerous perspectives in the modulation of the balance of TGF-β and BMP signalling pathways in situations of prolonged physical inactivity. In addition, it opens up new research on the identification of active compounds in bear serum that could be used in the human clinic to limit or prevent the onset of muscle atrophy during immobilisation or in other pathophysiological conditions.
L'atrophie musculaire impacte des millions de personnes à travers le monde, inlcuant des personnes âgées, des personnes atteintes de maladies ou encore des personnes immobilisées pendant de longues périodes. La perte de masse musculaire conduit à un déclin de l'autonomie, favorise l'apparition de maladies, augmente la résistance aux traitements mis en place, et est associée à une augmentation de la mortalité. De ce fait, l'atrophie musculaire constitue un problème majeur de santé publique. Enormément de mécanismes biomoléculaires ont été documentés pouvant expliquer l'apparition de l'atrophie musculaire, principalement grâce à l'utilisation de modèle de rongeurs de laboratoire. Pourtant, aucun traitement n'est réellement efficace et/ou adaptable pour tous aujourd'hui. L'objectif principal de cette thèse était de trouver de nouveaux mécanismes sous-jacents qui pourraient devenir des cibles thérapeutiques pour combattre l'atrophie musculaire chez l'Homme. Nous avons choisi une approche basée sur le biomimétisme. Notre stratégie a été (1) de réaliser une étude de physiologie comparée entre le modèle de l’ours brun naturellement résistant à l'atrophie pendant hibernation et la souris suspendue sensible à l’atrophie musculaire, (2) d’étudier le rôle des voies de signalisations ATF4 et TGF-β/BMP dans ces deux modèles, et enfin (3) d’initier des études sur des cellules musculaires humaines pour valider les hypothèses issues des deux premières études. Dans notre première étude, la stratégie a été d’identifier les gènes différentiellement régulés dans les muscles de l'ours brun entre la période d’hibernation et la période d’activité. Ensuite, nous les avons comparés à ceux différentiellement régulés dans les muscles de la souris suspendue par rapport à la souris contrôle. Nous avons montré que la concomitance de l’inhibition de la signalisation TGF-b et de l’induction de la signalisation BMP semblait être cruciale pour le maintien de la masse musculaire en condition d'inactivité physique prolongée. Dans notre deuxième étude, nous avons montré que l’induction de la voie de signalisation d’ATF4 dans le muscle était découplée de l’atrophie musculaire chez la souris saine ou soumise à une situation d’inactivité physique lorsqu’elles étaient préalablement traitées par la molécule d’halofuginone, et également chez l’ours hibernant. Dans ces 3 situations, le maintien de la masse musculaire était associé à la fois à l’induction de la signalisation d’ATF4 et de BMP et à l’inhibition de TGF-β. Enfin, des résultats préliminaires obtenus en cultivant des cellules musculaires humaines avec du sérum d'ours brun hibernant suggèrent la présence d'un composé actif circulant pouvant reproduire certaines caractéristiques observées dans le muscle de l'ours brun hibernant résistant à l'atrophie. En conclusion, ces travaux ouvrent de nombreuses perspectives dans la modulation de la balance des voies de signalisation TGF-b et BMP dans des situations d'inactivité physique prolongée. De plus, ils ouvrent de nouvelles recherches sur l'identification de composés actifs dans le sérum de l'ours pouvant être utilisables en clinique humaine afin de limiter ou prévenir l'apparition d'atrophie musculaire lors de l’immobilisation ou dans d'autres conditions physiopathologiques.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04098824 , version 1 (16-05-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04098824 , version 1

Citer

Laura Cussonneau. Identification of new levers to fight muscle atrophy : benefit of the hibernating brown bear model. Cellular Biology. Université Clermont Auvergne, 2022. English. ⟨NNT : 2022UCFAC077⟩. ⟨tel-04098824⟩
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