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            <funder>This PhD project is a part of the UK-French PhD programme, supported and funded jointly by the Defence Science and Technology Laboratory (DSTL) and the Agence de l’Innovation de Défense (AID). In the spirit of this collaboration, it was carried out both in the UK, in the Living Systems Institute (LSI) at the University of Exeter, where I worked under the supervision of Dr. Daniel Kattnig; and in France, in the Institut de Chimie Physique at the Université Paris-Saclay, where I worked with Dr. Aurélien de la Lande and Dr. Fabien Cailliez.</funder>
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            <abstract xml:lang="en">
              <p>Biological magnetoreception, a sensory modality most notably exhibited by migratory birds, is one of the most intriguing yet still poorly understood phenomena of the emerging field of quantum biology. Thought to arise from the quantum spin dynamics of a photo-initiated radical pair or triad in the ocular Cryptochrome protein, magnetoreception still has no definitive mechanism, identity or number of reactant radicals. Motivated by the recent formulation of a theoretically more sensitive mechanism, implicating 3 radicals instead of the commonly postulated flavin/tryptophan pair, as well as by experimental results suggesting the involvement of radical species formed later in the flavin photocycle, we report in this thesis an investigation into the magnetosensitivity of a FADH•/O2•-/Y• triad, formed in the so-called "dark reoxidation" of cryptochrome 4, within the context of the scavenging mechanism, whereby the spin dynamics of a primary radical pair are affected by a third, "scavenger" radical. Spin dynamics simulations were employed to identify, within an avian cryptochrome protein structure (Columba livia cryptochrome 4, or clCry4), a tyrosine residue, Y319, realistically able to function as a scavenger in a FADH•/O2•-/Y• radical triad with fast-relaxing superoxide. In an effort to parametrise our spin dynamics model, we computed hyperfine coupling (HFC) tensors for FADH• and FAD•- using Density Functional Theory (DFT). Dynamical effects were incorporated using long Molecular Dynamics (MD) simulations and a cluster model of the flavin chemical environment. It was found that the flavin electronic structure was significantly perturbed by structural fluctuations, and was well-insulated from electronic polarisation. Superoxide electrostatic trapping at the protein surface was uncovered with the use of MD simulations. 5 chemically relevant binding sites, able to be populated either from the bulk or from a putative formation site inside the crypt, were identified. Binding times, rotational correlation times, and spin relaxation times for a bound O2•- were computed. It was found that 10^2 ns spin relaxation times were possible for 3 of these sites, possibly contributing non-averaged electron-electron dipolar coupling (EED) to the radical triad’s spin dynamics for a significant portion of its lifetime. Using a spin dynamics simulation model thus parametrised, we verified the ability of Y319 to elicit magnetosensitivity in a more realistic environment. Particularly promising is its ability to deliver significant MFEs across a broad ranges of conditions, with or without superoxide relaxing; this robustness could play a role in delivering a strong, consistent compass reading from an inhomogeneous ensemble of cryptochrome proteins.</p>
            </abstract>
            <abstract xml:lang="fr">
              <p>La magnétoréception biologique, une modalité sensorielle particulièrement visible chez les oiseaux migrateurs, est l'un des phénomènes les plus intrigants, mais encore mal compris, du domaine émergent de la biologie quantique. On pense qu'elle résulte de la dynamique quantique du spin d'une paire ou d'une triade de radicaux photo-initiés dans la protéine oculaire Cryptochrome ; toutefois, la magnétoréception n'a toujours pas de mécanisme définitif, d'identité ou de nombre de radicaux réactifs. Motivés par la formulation récente d'un mécanisme théoriquement plus sensible, impliquant 3 radicaux au lieu de la paire flavine/tryptophane communément postulée, ainsi que par des résultats expérimentaux suggérant l'implication d'espèces radicalaires formées plus tard dans le photocycle de la flavine, nous présentons dans cette thèse une étude de la dynamique des radicaux photo-initiés dans la protéine oculaire Cryptochrome. Nous présentons dans cette thèse une étude de la magnétosensibilité d'une triade FADH•/O2•-/Y•, formée lors de la "réoxydation sombre" du cryptochrome 4 dans le contexte du mécanisme de piégeage, par lequel la dynamique de spin d'une paire de radicaux primaires est affectée par un troisième radical, dit "piégeur". Des simulations de dynamique de spin ont été utilisées pour identifier, dans une structure protéique de cryptochrome aviaire (Columba livia cryptochrome 4, ou clCry4), un résidu tyrosine, Y319, capable de manière réaliste de fonctionner comme piégeur dans une triade de radicaux FADH•/O2•-/Y• avec du superoxyde à relaxation rapide. Afin de paramétrer notre modèle de dynamique de spin, nous avons calculé les tenseurs de couplage hyperfine (HFC) pour FADH• et FAD•- en utilisant la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT). Les effets dynamiques ont été intégrés à l'aide de longues simulations de dynamique moléculaire (MD) et d'un modèle de cluster de l'environnement chimique de la flavine. On a constaté que la structure électronique de la flavine était fortement perturbée par les fluctuations structurelles et qu'elle était bien isolée de la polarisation électronique. Le piégeage électrostatique du superoxyde à la surface de la protéine a été mis en évidence à l'aide de simulations MD. 5 sites de liaison chimiquement pertinents, pouvant être peuplés soit à partir du milieu intra- ou intercellulaire, soit à partir d'un site de formation putatif à l'intérieur de la crypte, ont été identifiés. Les temps de liaison, les temps de corrélation rotationnelle et les temps de relaxation de spin pour un O2•- lié ont été calculés. On a constaté que des temps de relaxation de spin de 10^2 ns étaient possibles pour 3 de ces sites, ce qui pourrait contribuer à la dynamique de spin de la triade de radicaux pendant une grande partie de sa durée de vie, par le biais d'un couplage dipolaire électron-électron (EED) non moyenné. En utilisant un modèle de simulation de dynamique de spin ainsi paramétré, nous avons vérifié la capacité de Y319 à provoquer une magnétosensibilité dans un environnement plus réaliste. Sa capacité à produire des ECM significatifs dans une large gamme de conditions, avec ou sans relâchement du superoxyde, est particulièrement prometteuse ; cette robustesse pourrait jouer un rôle dans la production d'un signal directionnel intense et fiable à partir d'un ensemble inhomogène de protéines cryptochromes.</p>
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