Harnessing endothelial lipid signaling for ischemic stroke protection - TEL - Thèses en ligne
Thèse Année : 2021

Harnessing endothelial lipid signaling for ischemic stroke protection

Exploiter la signalisation lipidique endothéliale pour la protection contre les accidents vasculaires cérébraux ischémiques

Ammar Benarab
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1394317
  • IdRef : 278993060

Résumé

Rationale: Cerebrovascular function is critical for brain health, and endogenous vascular protective pathways may provide therapeutic targets for neurological disorders. S1P (Sphingosine 1-phosphate) signaling coordinates vascular functions in other organs and S1P1 (S1P receptor-1) modulators including fingolimod show promise for the treatment of ischemic and hemorrhagic stroke. However, S1P1 also coordinates lymphocyte trafficking, and lymphocytes are currently viewed as the principal therapeutic target for S1P1 modulation in stroke. Objective: To address roles and mechanisms of engagement of endothelial cell S1P1 in the naive and ischemic brain and its potential as a target for cerebrovascular therapy. Methods and results: Using spatial modulation of S1P provision and signaling, we demonstrate a critical vascular protective role for endothelial S1P1 in the mouse brain. With an S1P1 signaling reporter, we reveal that abluminal polarization shields S1P1 from circulating endogenous and synthetic ligands after maturation of the blood-neural barrier, restricting homeostatic signaling to a subset of arteriolar endothelial cells. S1P1 signaling sustains hallmark endothelial functions in the naive brain and expands during ischemia by engagement of cell-autonomous S1P provision. Disrupting this pathway by an endothelial cell-selective deficiency in S1P production, export, or the S1P1 receptor substantially exacerbates brain injury in permanent and transient models of ischemic stroke. By contrast, profound lymphopenia induced by loss of lymphocyte S1P1 provides modest protection only in the context of reperfusion. In the ischemic brain, endothelial cell S1P1 supports blood-brain barrier function, microvascular patency, and the rerouting of blood to hypoperfused brain tissue through collateral anastomoses. Boosting these functions by supplemental pharmacological engagement of the endothelial receptor pool with a blood-brain barrier penetrating S1P1-selective agonist can further reduce cortical infarct expansion in a therapeutically relevant time frame and independent of reperfusion. Conclusions: This study provides genetic evidence to support a pivotal role for the endothelium in maintaining perfusion and microvascular patency in the ischemic penumbra that is coordinated by S1P signaling and can be harnessed for neuroprotection with blood-brain barrier-penetrating S1P1 agonists.
Justification : La fonction cérébrovasculaire est essentielle à la santé du cerveau, et les voies de protection vasculaire endogènes peuvent fournir des cibles thérapeutiques pour les troubles neurologiques. La signalisation S1P (sphingosine 1-phosphate) coordonne les fonctions vasculaires dans d'autres organes et les modulateurs S1P1 (récepteur S1P-1), y compris le fingolimod, sont prometteurs pour le traitement de l'AVC ischémique et hémorragique. Cependant, S1P1 coordonne également le trafic lymphocytaire, et les lymphocytes sont actuellement considérés comme la principale cible thérapeutique pour la modulation de S1P1 dans les accidents vasculaires cérébraux. Objectif : Aborder les rôles et les mécanismes d'engagement de la cellule endothéliale S1P1 dans le cerveau naïf et ischémique et son potentiel en tant que cible pour la thérapie cérébrovasculaire. Méthodes et résultats : En utilisant la modulation spatiale de la fourniture et de la signalisation S1P, nous démontrons un rôle protecteur vasculaire critique pour S1P1 endothélial dans le cerveau de souris. Avec un journaliste de signalisation S1P1, nous révélons que la polarisation abluminale protège S1P1 des ligands endogènes et synthétiques circulants après maturation de la barrière hémato-neurale, limitant la signalisation homéostatique à un sous-ensemble de cellules endothéliales artériolaires. La signalisation S1P1 maintient les fonctions endothéliales caractéristiques dans le cerveau naïf et se développe pendant l'ischémie par l'engagement de la fourniture S1P autonome des cellules. La perturbation de cette voie par une déficience sélective des cellules endothéliales dans la production, l'exportation ou le récepteur S1P1 de S1P exacerbe considérablement les lésions cérébrales dans les modèles permanents et transitoires d'AVC ischémique. En revanche, la lymphopénie profonde induite par la perte du lymphocyte S1P1 n'offre une protection modeste que dans le cadre d'une reperfusion. Dans le cerveau ischémique, la cellule endothéliale S1P1 soutient la fonction de barrière hémato-encéphalique, la perméabilité microvasculaire et le réacheminement du sang vers le tissu cérébral hypoperfusé par le biais d'anastomoses collatérales. Le renforcement de ces fonctions par un engagement pharmacologique supplémentaire du pool de récepteurs endothéliaux avec une barrière hémato-encéphalique pénétrant un agoniste sélectif de S1P1 peut réduire davantage l'expansion de l'infarctus cortical dans un délai thérapeutiquement pertinent et indépendamment de la reperfusion. Conclusions : Cette étude fournit des preuves génétiques pour soutenir un rôle central de l'endothélium dans le maintien de la perfusion et de la perméabilité microvasculaire dans la pénombre ischémique qui est coordonnée par la signalisation S1P et peut être exploitée pour la neuroprotection avec des agonistes S1P1 pénétrant la barrière hémato-encéphalique.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04619959 , version 1 (21-06-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04619959 , version 1

Citer

Ammar Benarab. Harnessing endothelial lipid signaling for ischemic stroke protection. Human health and pathology. Université Paris Cité, 2021. English. ⟨NNT : 2021UNIP5197⟩. ⟨tel-04619959⟩
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