Nitrile isotope exchange reactions : applications in carbon-14 radiolabeling of pharmaceuticals
Réactions d'échange isotopique de nitriles : applications au radiomarquage par le carbone-14 de composés d'intérêt pharmaceutique
Abstract
Isotope labeling plays an important role in the field of human health. In this context, studies of adsorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) are among the main applications of isotope labeling, as they are essential in the development of drug and phytosanitary candidates. While ¹⁴C labeling is constantly used by pharmaceutical and agrochemical companies, methodological innovation in ¹⁴C-radiosynthesis was rare until recently. The discovery of selective carbon isotope exchange (CIE) reactions was a breakthrough in the field. However, this methodology remained limited to the labeling of carboxylic acids, using exclusively [¹⁴C]CO and [¹⁴C]CO₂ as isotopic sources. This PhD thesis aims to explore the potential of late-stage carbon isotope exchange (CIE) of the nitrile functional group using labeled cyanide sources. First, we developed a new methodology for the isotopic labeling aryl nitriles (Csp²-CN bond) based on nickel catalysis using Ni(cod)₂. These conditions allowed to effectively label a large variety of (hetero)arylnitrile derivatives, including molecules of pharmaceutical and biological interest. These C-labeled biologically active molecules were accessed in one single radioactive step. Next, we aimed to develop a more practical and efficient nitrile isotopic exchange approach, easier to implement under glove-box free conditions, i.e. less sensitive, oxygen free environment. A small library of organometallic complexes has been synthesized and characterized. After optimization, a novel procedure for nitrile replacement was validated on a series of compounds and should help to democratize the technology in the pharmaceutical context. The last chapter was dedicated to the labeling of alkyl nitriles (Csp³-CN bond) by full isotope replacement, based on the two-step sequence: nitrile hydrolysis and decarboxylative/cyanation. Focusing on a photocatalytic strategy, this approach allowed us to obtain promising preliminary results.
Le marquage isotopique joue un rôle important en santé humaine. Dans ce contexte, les études d'adsorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion (ADME) figurent parmi les principales applications du marquage isotopique car elles sont indispensables dans le développement de candidats médicaments et phytosanitaires. Alors que le marquage au ¹⁴C est couramment utilisé par les sociétés pharmaceutiques et agrochimiques, l'innovation méthodologique en radiosynthèse avec cet isotope était rare jusqu'à très récemment. La découverte des réactions d'échange d'isotopes du carbone (CIE) a été une avancée dans le domaine mais, pour le moment, cette technologie est limitée au marquage d'acides carboxyliques en utilisant exclusivement les sources isotopiques [¹⁴C]CO et le [¹⁴C]CO₂. Ce projet de thèse vise à explorer les réactions utilisant les dérivés du cyanure comme sources isotopiques et d'estimer leurs potentiels en marquage isotopique. Dans un premier temps, nous avons développé une nouvelle méthodologie de marquage des nitriles aromatiques (liaison Csp²-CN) par catalyse au nickel. Ces conditions ont permis de marquer une série de dérivés (hétéro)aryliques, huit molécules d'intérêt pharmaceutique, dont cinq exemples par le ¹⁴C. Par la suite, nous avons développé une méthode plus pratique pour réaliser le marquage des aryles nitriles, dans des conditions moins sensibles à l'air en évitant l'utilisation de la boîte à gants. Pour ce faire, une série de complexes organométalliques ont été synthétisés et caractérisés. L'étude de leur réactivité a permis, après optimisation, le développement d'une technologie plus facile d'utilisation, accessible à la plupart des laboratoires. Enfin, nous nous sommes intéressés au marquage de dérivés alkyles nitriles (liaison Csp³-CN), par remplacement isotopique complet de cette fonction. Dans ce contexte, nous avons souhaité explorer une approche en deux étapes, par hydrolyse du nitrile, suivie d'une réaction de cyanation décarboxylative. Cette transformation basée sur une méthode photocatalytique a permis d'obtenir des résultats préliminaires encourageants.
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