Variance components testing in mixed effects models with small sample sizes. Application to the study of genotypic variabilty in Arabidopsis thaliana
Tests des composantes de la variance dans les modèles à effets mixtes pour des petits échantillons. Application à l'étude de la variabilité génotypique chez Arabidopsis thaliana
Abstract
Mixed-effects models allow for the analysis of data with a hierarchical structure, such as longitudinal data which are measurements collected on the same individual over time. These models take into account variability within measurements for each individual (intra-individual variability) and between different individuals (inter-individual variability) through two types of effects: fixed effects, which are common to all individuals in the population, and random effects, which vary from one individual to another. The latter are modeled by unobserved latent variables that account for the inter-individual variability in the population. Identifying the model parameters that are the source of this variability is an important issue, especially for studying genotypic variability in plant breeding. This objective can be formulated as a statistical test of the nullity of the random effects variances and the likelihood ratio statistic can be considered. In this context, however, the test presents several challenges. Theoretically, the nullity of the tested variances is problematic because these variances are on the boundary of the parameter space. Classical results of methods based on maximum likelihood are not valid anymore. Moreover, the Fisher information matrix is singular in this context. Additionally, if non-tested variances are null, asymptotic tests are no longer applicable. In this thesis work, a likelihood ratio test procedure for the nullity of variance components in mixed-effects models is proposed, based on parametric Bootstrap. The consistency of this test procedure under the null hypothesis are demonstrated, provided that a judicious choice is made for the parameter used for simulating the Bootstrap samples. A shrinkage step for this parameter is proposed to address boundary issues and the singularity of the Fisher Information matrix. From a computational perspective, since mixed-effects models are latent variable models, their likelihood is often not explicit, making the estimation of the likelihood ratio statistic challenging. Estimating this statistic amounts to estimating a ratio of normalization constants of probability densities. A new estimation procedure for this ratio, based on stochastic approximation, is proposed. It involves finding the zero of a function defined by an expectation. This new estimator is consistent and asymptotically Gaussian. It demonstrates very good theoretical and practical performances and can be integrated into a parameter estimation procedure in a latent variable model. Finally, motivated by the analysis of genotypic variability for plant breeding, a study of 48 genotypes of Arabidopsis thaliana is presented. A complex mechanistic model describing carbon and nitrogen exchanges between the plant and its environment is integrated into a mixed-effects model to identify which biological parameters are responsible for the observed genotypic variability.
Les modèles à effets mixtes permettent d'analyser des données présentant une structure hiérarchique, telles que les données longitudinales qui sont des mesures collectées sur un même individu au cours du temps. Ces modèles prennent en compte la variabilité au sein des mesures effectuées sur chaque individu (variabilité intra-individuelle) et entre différents individus (variabilité inter-individuelle), grâce à deux types d'effets : les effets fixes, communs à tous les individus de la population, et les effets aléatoires, variables d'un individu à l'autre. Ces derniers sont modélisés par des variables latentes non observées, qui portent la variabilité inter-individuelle de la population. Identifier les paramètres du modèle à la source de cette variabilité est une question importante, en particulier pour l'étude de la variabilité génotypique en amélioration des plantes. Cet objectif peut être formulé comme un test statistique de nullité des variances des effets aléatoires et la statistique du rapport de vraisemblances peut être considérée. Dans ce contexte, ce test présente cependant plusieurs défis. Théoriquement, la nullité des variances testées pose problème car ces variances se trouvent à la frontière de l'espace des paramètres. Les résultats classiques des méthodes basées sur le maximum de vraisemblance ne sont pas valides. Par ailleurs, la matrice d'information de Fisher est singulière dans ce cadre. De plus, si des variances non testées sont nulles, les tests asymptotiques ne sont plus applicables. Dans ce travail de thèse, une procédure de test du rapport de vraisemblances de nullité des composantes de la variance dans les modèles à effets mixtes est proposée, basée sur le Bootstrap paramétrique. La consistance de cette procédure de test sous l'hypothèse nulle est démontrée, pour un choix judicieux du paramètre utilisé pour simuler les échantillons Bootstrap. Une étape de seuillage de ce paramètre est proposée pour pallier les problèmes de frontière et de singularité de la matrice d'Information de Fisher. D'un point de vue computationnel, les modèles à effets mixtes étant des modèles à variables latentes, leur vraisemblance est la plupart du temps non explicite, ce qui rend difficile l'estimation de la statistique du rapport de vraisemblances. Estimer cette statistique revient à estimer un ratio de constantes de normalisation de densités de probabilité. Une nouvelle procédure d'estimation de ce ratio, basée sur une approximation stochastique, est proposée. Elle consiste à trouver le zéro d'une fonction définie par une espérance. Ce nouvel estimateur est consistant et asymptotiquement gaussien. Il présente de très bonnes performances théoriques et pratiques et peut s'intégrer dans une procédure d'estimation de paramètres dans un modèle à variables latentes. Pour finir, motivé par l'analyse de la variabilité génotypique pour l'amélioration des plantes, une étude de 48 génotypes d'Arabidopsis thaliana est présentée. Un modèle mécaniste complexe décrivant les échanges de carbone et d'azote entre la plante et son environnement est intégré à un modèle à effets mixtes afin d'identifier des paramètres biologiques portant une partie de la variabilité génotypique observée.
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