Etude des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ciblant l’axe PD-1/PD-L1 à l’aide de modèles précliniques - Thèses Université Claude Bernard Lyon 1 Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

In vivo syngeneic tumor models with acquired resistance to therapies targeting the PD-1/PD-L1 axis

Etude des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ciblant l’axe PD-1/PD-L1 à l’aide de modèles précliniques

Morgane Denis
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1374740
  • IdRef : 263167488

Résumé

The discovery of immune checkpoint inhibitors (ICI) like PD-1 /PD-L1 (Programmed Cell Death 1 / Programmed Cell Death Ligand 1), the development of new therapies targeting these bonds has completely changed the existing paradigm: the therapy does not destroy directly tumor cells, it reactivates the immune cells to allow them to target tumor cells. These monoclonal antibodies have revolutionized the management of patients. However, large parts of patients have tumors that resist to these therapies. Two types of resistance exist innate and acquired. The mechanisms involved are largely unknown. Study of the mechanisms linked to innate resistance is simpler thanks to the existence of in vivo tumor models that mimicking this response while the study of the mechanisms linked to acquired resistance remains a challenge. From this observation, we have developed a strategy to create in vivo tumor models with acquired resistance to anti-PD-1 or / and anti-PD-L1 therapies. Using an immunophenotyping panel and RNA sequencing, we have characterized five models: MC38 (colorectal cancer), MB49 and MBT2 (bladder cancer), TyrNras (melanoma) and RENCA (kidney cancer). Our results allowed us to identify immunosuppressive immune cells taking place in the microenvironment in a model-dependent manner. The combination of therapy targeting these cells with anti-PD-1 or anti-PD-L1 permitted to obtain a sensitive phenotype. In addition, we identified a gene - SERPINF1- functionally involved in the resistance of anti-PD-1 in the MC38 model. The underlying mechanism appears to be link with the excessive production of free fatty acid in the tumor microenvironment. First results indicate a switch of CD8 + T lymphocytes, previously activated by anti-PD-1 therapy, to an inactive state. Combining therapy that targets fatty acid production with anti-PD-1 allowed counter resistance. All these data provide new therapeutic approach and a potential biomarker for patients with acquired resistant to ICIs.
Suite à la découverte des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) de type PD-1/PD-L1 (Programmed Cell Death 1/ Programmed Cell Death Ligand 1), l’essor de nouvelles thérapies ciblant ces liaisons a complètement changé le paradigme existant : la thérapie ne détruit plus la cellule tumorale directement, elle réactive les cellules immunitaires pour leur permettre de détruire la cellule tumorale. Ces anticorps monoclonaux ont révolutionné la prise en charge des patients atteints de cancer. Cependant, tous les patients ne répondent pas à ces thérapies. Deux types de résistance émergent, innée et acquise, et les mécanismes impliqués sont peu connus. Si l’étude des mécanismes liés à la résistance innée est plus simple grâce à l’existence de modèle tumoraux in vivo mimant cette réponse, l’étude des mécanismes liés à la résistance acquise reste un challenge. De ce constat, nous avons développé une stratégie pour créer des modèles tumoraux in vivo contractant une résistance acquise aux ICIs de type anti-PD-1 ou/et anti-PD-L1. Nous avons étudié en profondeur, à l’aide d’un panel d’immunophénotypage et d’un séquençage de l’ARN, cinq modèles différents : MC38 (cancer colorectal), MB49 et MBT2 (cancer de la vessie), TyrNras (mélanome) et RENCA (cancer rénal). Nos résultats nous ont permis d’identifier des populations immunitaires immunosuppressives prenant place dans le microenvironnement de manière modèle dépendant. La combinaison de thérapie ciblant ces cellules spécifiquement avec l’anti-PD-1 ou l’anti-PD-L1 a permis un retour à un phénotype sensible. Également, à l’aide de ces modèles nous avons identifié un gène la SERPINF1 fonctionnellement impliqué dans le soutien de la résistance à l’anti-PD-1 dans le modèle MC38. Le mécanisme sous-jacent semble être lié à la production excessive d’acide gras libre dans le microenvironnement tumoral. Les premiers résultats indiquent un basculement des lymphocytes T CD8+, préalablement activés par la thérapie anti-PD-1, vers un état inactif. Combiner une thérapie ciblant la production d’acide gras avec l’anti-PD-1 permet de contrer la résistance. Toutes ces données apportent de nouvelles pistes thérapeutiques pour les patients souffrant d’un cancer résistant aux ICIs. Elles identifient également un potentiel biomarqueurs de la résistance acquise chez l’homme et une piste pour comprendre l’un des mécanismes que les cellules tumorales mettent en place pour se développer malgré la thérapie.
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Dates et versions

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Citer

Morgane Denis. Etude des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ciblant l’axe PD-1/PD-L1 à l’aide de modèles précliniques. Immunologie. Université de Lyon, 2021. Français. ⟨NNT : 2021LYSE1275⟩. ⟨tel-04544727⟩
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