Conception et synthèse d'inhibiteurs de métalloprotéases et de cibles à ligand acide
Résumé
The objective of this work was to develop new chemical strategies for the synthesis of acidic compounds (carboxylic acids or bioisosters), also able to bind Zinc. This was part of a larger project aiming at screening two biological targets belonging to the family of Zinc-metalloproteases: aggrecanase-2 and angiotensin converting enzyme type 2.
The chemical strategy used was solid phase synthesis on a trityle chloride resin. Precursors were grafted amino-acids protected by Fmoc- or ethylene-oxy-trimethyl silyl. Deprotection of such functions on resin allowed diversification of the amine function by acylation with a set of diverse carboxylic acids. We synthesized a library of 400 compounds, out of which a potential inhibitor of aggrecanase 2 was identified. Hit-optimization is currently underway.
Tetrazole is a widely used acid bioisoster and also a zinc binding group. For these reasons, we also developed techniques for grafting tetrazoles on resin that allows new strategies for the synthesis of compounds bearing such function, exemplified by the first synthesis of irbesartan in solid support. A strategy in solution phase using micro-wave irradiation, was also developed for the synthesis of biphenyltetrazoles.
To further extend our expertise in the synthesis of such series, we focused on biphenyl tetrazole derivatives bearing an amino-pyrazole group. We have developed Ullman reactions to diversify the core structure. The same work has enabled the development of a new reaction to para-iodophenyle-pyrazoles in one step, which opens the way to new retrosynthetic pathway to phenyl-pyrazoles. Out of the 20 compounds synthesized in these series, 5 displayed a promising micromolar IC50 on AT1 receptor
The chemical strategy used was solid phase synthesis on a trityle chloride resin. Precursors were grafted amino-acids protected by Fmoc- or ethylene-oxy-trimethyl silyl. Deprotection of such functions on resin allowed diversification of the amine function by acylation with a set of diverse carboxylic acids. We synthesized a library of 400 compounds, out of which a potential inhibitor of aggrecanase 2 was identified. Hit-optimization is currently underway.
Tetrazole is a widely used acid bioisoster and also a zinc binding group. For these reasons, we also developed techniques for grafting tetrazoles on resin that allows new strategies for the synthesis of compounds bearing such function, exemplified by the first synthesis of irbesartan in solid support. A strategy in solution phase using micro-wave irradiation, was also developed for the synthesis of biphenyltetrazoles.
To further extend our expertise in the synthesis of such series, we focused on biphenyl tetrazole derivatives bearing an amino-pyrazole group. We have developed Ullman reactions to diversify the core structure. The same work has enabled the development of a new reaction to para-iodophenyle-pyrazoles in one step, which opens the way to new retrosynthetic pathway to phenyl-pyrazoles. Out of the 20 compounds synthesized in these series, 5 displayed a promising micromolar IC50 on AT1 receptor
L'objectif de ce travail était de développer de nouvelles voies d'obtention de produits acides potentiellement ligand du zinc dans le cadre d'un projet plus vaste mené au laboratoire sur deux cibles biologiques appartenant à la famille des métalloprotéases à zinc, l'aggrécanase et l'enzyme de conversion de l'angiotensine de type 2.
La stratégie chimique utilisée a été la phase solide à l'aide d'une résine chlorure de trityle. La synthèse a été effectuée à partir de dérivés amino-acide protégés par un carbamate de fluorénylméthyle ou d'éthylène-oxy-triméthyle silicium permettant une déprotection en parallèle de la fonction amine une fois la fonction acide fixée à la résine. Nous avons obtenu une chimiothèque de 400 composés. A partir de ces 400 produits un hit a été identifié comme inhibiteur potentiel de l'aggrécanase 2. Des études de relations structures activités d'analogues de ce hit sont actuellement en cours.
En parallèle, comme le tétrazole fait partie des fonctions chimiques potentiellement ligand du zinc et est une fonction phare dans le développement d'inhibiteurs du récepteur à l'angiotensine 2 (AT1), nous avons développé une nouvelle technique de greffage de tétrazole sur résine et de synthèse de chimiothèque biphényltétrazole.Ces travaux ont permis la mise au point d'une nouvelle méthode de synthèse de biphényltétrazole en phase homogène au micro-onde et la synthèse innovante de dérivés biphényltétrazole en phase solide exemplifié par la synthèse de l'irbésartan en phase solide.
Nous avons ensuite développé des dérivés biphényltétrazole pyrazole. Pour cette famille de molécules, nous avons exploité les études effectuées sur la réaction de Buchwald que nous avons adaptée à nos composés. De plus ces mêmes travaux ont permis la mise au point d'une nouvelle réaction d'obtention de dérivés para-iodophényle pyrazole en une seule étape et qui ouvre une nouvelle voie rétrosynthétique de dérivés phényle pyrazole. Cinq de ces produits ont montré sur activité sur le récepteur AT1.
La stratégie chimique utilisée a été la phase solide à l'aide d'une résine chlorure de trityle. La synthèse a été effectuée à partir de dérivés amino-acide protégés par un carbamate de fluorénylméthyle ou d'éthylène-oxy-triméthyle silicium permettant une déprotection en parallèle de la fonction amine une fois la fonction acide fixée à la résine. Nous avons obtenu une chimiothèque de 400 composés. A partir de ces 400 produits un hit a été identifié comme inhibiteur potentiel de l'aggrécanase 2. Des études de relations structures activités d'analogues de ce hit sont actuellement en cours.
En parallèle, comme le tétrazole fait partie des fonctions chimiques potentiellement ligand du zinc et est une fonction phare dans le développement d'inhibiteurs du récepteur à l'angiotensine 2 (AT1), nous avons développé une nouvelle technique de greffage de tétrazole sur résine et de synthèse de chimiothèque biphényltétrazole.Ces travaux ont permis la mise au point d'une nouvelle méthode de synthèse de biphényltétrazole en phase homogène au micro-onde et la synthèse innovante de dérivés biphényltétrazole en phase solide exemplifié par la synthèse de l'irbésartan en phase solide.
Nous avons ensuite développé des dérivés biphényltétrazole pyrazole. Pour cette famille de molécules, nous avons exploité les études effectuées sur la réaction de Buchwald que nous avons adaptée à nos composés. De plus ces mêmes travaux ont permis la mise au point d'une nouvelle réaction d'obtention de dérivés para-iodophényle pyrazole en une seule étape et qui ouvre une nouvelle voie rétrosynthétique de dérivés phényle pyrazole. Cinq de ces produits ont montré sur activité sur le récepteur AT1.
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