Genetic study of normal and pathological development of müllerian ducts
Étude génétique du développement normal et pathologique des canaux de Müller
Résumé
Female genital tract onset and differentiation is a complex developmental process. Molecular and cellular mechanisms involved in this process are triggered by numerous genes and signaling pathways in between which multiple interactions take place. In a clinical point of view, accurate knowledge of these interactions is of great importance, for the understanding of pathogenic mechanisms causing congenital anomalies of the reproductive system in women. Complementarily, genetic studies of malformation syndromes affecting the female inner genital tract, contribute to better define the molecular cascade eliciting the development of this essential organ. In this context two research programs, one fundamental and another clinical, have been developed. In the first one, the role of mTcf7l2 gene was investigated during inner male and female genital tract development in the mouse. This gene encodes a nuclear component of the Wnt pathways and is subject to many alternative splicing events. Its expression pattern was established during the müllerian ducts (the anlagen of inner female genital tract) differentiation. The overall results suggest that mTcf7l2 takes part in the sexually dimorphic development of the inner genital tract. The second part of the program consisted in a genetic study of a cohort of patients presenting with diagnosed MRKH syndrome. This study has led us to define four microdeletions located within four discrete critical regions linked the DiGeorge syndrome, a disease of which the malformation spectrum overlaps with that of MRKH syndrome. This has raised the question whether MRKH and DiGeorge syndromes correspond to various manifestations of a unique and heterogeneous deletion syndrome or are parts of a wider contiguous gene syndrome, according to the affected chromosome. Accurate delineation of one of these deletions has led to define ITIH5 as a candidate gene. Preliminary expression studies in the mouse suggest that this gene would play a major role during müllerian ducts differentiation.
La mise en place et la différenciation du tractus génital femelle est un processus développemental complexe. Les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans ce processus sont régis par de nombreux gènes et voies de signalisation, entre lesquels les interactions sont multiples. Leur connaissance précise est d'une grande importance d'un point de vue clinique pour la compréhension des mécanismes pathogéniques à l'origine de malformations congénitales. Inversement, l'étude génétique des syndromes malformatifs affectant le tractus reproducteur féminin contribue à la définition des cascades génétiques régulant la mise en place de cet organe essentiel. Dans ce cadre, deux axes de recherche, l'un fondamental, l'autre clinique, ont été suivis dans cette étude. Dans la première approche, le rôle du gène mTcf7l2 a été étudié au cours du développement des voies génitales internes mâle et femelle chez la souris. Ce gène, codant pour un co-facteur transcriptionnel de la voie de signalisation Wnt, est soumis à de nombreux événements d'épissage alternatif menant à la synthèse de plusieurs isoformes protéiques. La caractérisation de son expression dans les canaux de Müller (ébauches embryonnaires des voies génitales internes femelles) en cours de différenciation indique qu'il pourrait être impliqué dans la régulation transcriptionnelle de gènes cibles lors de ce processus. L'ensemble des résultats obtenus au cours de cette étude suggère que les produits du gène mTcf7l2 participent au développement sexuellement dimorphique du tractus génital interne. La seconde partie concerne une étude génétique menée sur une cohorte de patientes atteintes du syndrome d'aplasie utéro-vaginale congénitale, dit syndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH). Cette étude nous a conduits à caractériser, chez quatre patientes non apparentées, quatre microdélétions au sein des régions critiques du syndrome de DiGeorge, une pathologie malformative congénitale dont le spectre de malformations chevauche celui du syndrome MRKH. La question d'une seule et même entité clinique aux manifestations phénotypiques très variables, ou d'un syndrome dit de gènes contigus selon les cas, peut se poser. La délimitation précise de l'une de ces microdélétions a abouti à la définition d'un gène candidat, ITIH5, dont les études préliminaires de profil d'expression chez la souris suggèrent qu'il joue un rôle très important lors du processus de différenciation des canaux müllériens.