Synthesis of Hoodigogenin A, aglycon of glycosteroids extrated from Hoodia gordonii : a new approach towards the total synthesis of 14β-hydroxy-androstans and/or 14β-hydroxy pregnans
Synthèse de Hoodigogénine A, aglycone de glycostéroïdes extraits de Hoodia gordonii : vers la synthèse des 14β-hydroxy androstanes et /ou des 14β-hydroxy prégnanes
Résumé
This thesis is dealing with the synthesis of a glycosteroid named P57 extracted from Hoodia gordonii, a succulent plant known for its appetite suppressant properties. The first part of this work describes the synthesis of the hoodigogenin A, the aglycon of the P57. The key step of this synthesis was a Norrish type I reaction combined with a Prins reaction leading to the introduction of a 14β-hydroxyl function starting from the corresponding 12-keto steroids. The studies showed that the A/B ring junction has no influence on the Norrish type I-Prins reaction but that the substitution pattern at position 20 is important. Thus, the synthesis of the hoodigogenin A was realized for the first time in 13 steps with 3% global yield starting from the 3α-12α-diacetoxypregnanone and this methodology also allowed us to synthesize three analogs of the hoodigogenin A. The second part deals with the total synthesis of 14β-hydroxy-androstanes. In order to access to a bicyclic derivative representing cycles C and D of steroids, we worked on an intramolecular Michael-aldol reaction promoted by TiCl4. The extension of this Michael-aldol reaction afforded very efficiently a large variety of polyfunctionalized 5-5, 5-6 and 6-6 fused ring systems. Then, a Diels-Alder reaction from a 1,3- diene obtained from a hydrindenon derivative led us to a first tetracyclic compound bearing a 14β-hydroxyl function. Finally, two other tetracyclic derivatives had been obtained by a Michael reaction followed by a Robinson reaction.
Les travaux décrits dans ce mémoire ont pour objet la synthèse d’un glycostéroïde appelé P57 isolé d'une plante succulente du nom de Hoodia gordonii présentant des propriétés anti-appétantes. La première partie de ce travail décrit la synthèse de la hoodigogénine A, aglycone du P57. La synthèse mise au point comprend comme étape clef une réaction de Norrish type I couplée à une réaction de Prins conduisant à l'introduction de la fonction hydroxyle en position 14β au départ de 12-oxo stéroïdes. L’étude réalisée a permis de montrer que la formation des diols 12β-14β ne dépendaient pas de la nature de la jonction des cycles A et B, mais de celle du substituant en position 20. Ainsi, il a été possible de réaliser la première synthèse de la hoodigogénine A en 13 étapes avec un rendement global de 3% au départ de la 3α-12α-diacétoxypregnanone mais également de trois analogues de la hoodigogénine A. La deuxième partie de ces travaux a porté sur la synthèse totale de 14β-hydroxy-androstanes. La méthodologie mise en oeuvre est basée sur une réaction tandem de Michael-aldol initiée par TiCl4 qui permet d'accéder efficacement à un dérivé bicyclique représentant les cycles C et D présents dans les stéroïdes. En généralisant cette réaction tandem, des dérivés de type diquinanes, hydrindanes et décalines ont pu être obtenus. La transformation d'un dérivé hydrindénone adéquatement fonctionnalisé en diène 1,3 suivie d'une réaction de Diels-Alder a permis la synthèse d'un premier dérivé tétracyclique 14β-hydroxylé. Deux autres dérivés tétracycliques ont également pu être préparés, au départ d’une hydrindiénone en combinant une réaction de Michael avec une annélation de type Robinson.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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