Total synthesis of polysubstituted antiparasitic (aza)naphtoquinones
Synthèse totale de (aza) naphtoquinones polysubstituées à visée antiparasitaire
Résumé
Malaria and schistosomiasis are tropical parasitic diseases, which affect more than 800 million people worldwide, especially in developing countries. Multidrug-resistance of malarial strains toward broadly used antimalarial drug treatment (e.g. chloroquine, quinine) has spread all over the world in the last five decades. Despite the humanitarian emergency, pharmaceutical industries are not investing in the research and production of new therapies for diseases of poverty.In order to develop new potential ethical drugs against these parasites, a library of polysubstituted 3-benzyl-2-methylnaphthoquine derivatives functionalized at the benzylic core were previously synthetized in the host laboratory. Despite the strong antimalarial activity of an identified lead compound, the infected mice were not totally cured, suggesting that the naphthoquinones are rapidly metabolized under biological conditions.A platform of synthetic methodologies has been established in order to produce, via straightforward routes, new polysubstituted benzylmenadione derivatives functionalized at the aromatic ring of the naphthoquinone core, and to improve their pharmacokinetic properties by (i) increasing their half-life, solubility, bioavailability, (ii) modifying their redox potentials, and (iii) studying their active metabolites. The synthetic methodologies exemplified with 50 described compounds provide the structure–activity relationships as the basis for the development of new cheminformatics tools to be used in redox medicinal chemistry .
Le paludisme et la schistosomiase sont des maladies parasitaires tropicales qui affectent plus de 800 millions de personnes dans le monde, notamment dans des pays en voie de développement. Bien qu’il existe des traitements contre ces infections, de nombreuses résistances à ces dernières sont apparues les dernières décennies. Malgré « l’urgence humanitaire », l’industrie pharmaceutique n’est que très peu investie dans la conception et le développement de nouvelles thérapies pour ces maladies dites « de la pauvreté ». Afin de trouver des nouveaux candidat-médicaments contre ces parasites, une librairie de 3- benzyl-2-méthylnaphtoquinones portant différents substituants sur la partie benzylique avait été précédemment développée au sein du laboratoire d’accueil. Malgré la puissante activité antipaludique d’une molécule identifiée comme tête de série, il n’y avait pas de guérison totale des souris infectées, suggérant que les naphtoquinones sont rapidement métabolisées en milieu biologique. Une plateforme de synthèse a été établie permettant d’obtenir de façon relativement simple des nouvelles naphtoquinones avec des substituants divers sur la partie aromatique, et ainsi, améliorer leurs propriétés pharmacocinétiques, d’une part en augmentant leur demie-vie, leur solubilité, et leur biodisponibilité dans les milieux biologiques, d’autre part en modifiant leurs potentiels redox, et en étudiant les métabolites actifs. L’ensemble de ce travail nous a permis de synthétiser une cinquantaine de nouvelles naphtoquinones et ainsi d’obtenir les premières connaissances des relations structure/activité, qui serviront en infochimie à développer des outils de prédiction pour la chimie médicinale redox.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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