La tuberculose (TB) est un problème de santé mondiale majeur à l’origine de 10.4 millions de nouveaux cas et 1.8 millions de morts en 2015 selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Cette maladie est causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis (Mtb) qui infecte principalement les poumons et se transmet par l'inhalation d’aérosols contaminés.Le traitement de TB nécessite la prise quotidienne d’antibiotiques pendant 6 mois, dont une mauvaise utilisation peut être à l’origine de l’apparition de souches Mtb multi-résistantes.La nouvelle stratégie de l’OMS, “End TB”, vise à réduire de 90% l’incidence de TB d'ici 2035. Pour y parvenir, il est important de définir de nouvelles approches pour réduire la durée et la toxicité des traitements et améliorer leur efficacité vis-à-vis des bactéries actives et latentes.L’approche abordée lors de ma thèse vise à utiliser des nanoparticules (NP) pour développer de nouvelles thérapies anti-TB. La bibliographie sur le sujet montre que cela pourrait être une stratégie prometteuse. Nous avons par conséquent étudié quatre applications potentielles des NP:1-Vectorisation des médicaments pour les administrer au niveau pulmonaire. L’éthionamide (ETH) est un antibiotique utilisé pour le traitement de TB avec des effets secondaires indésirables. L’ETH est une «pro-drogue» qui nécessite une activation par une monooxygenase bactérienne, dont l’efficacité peut être elle-même augmentée par des molécules chimiques appelées “booster”. Nous avons étudié l’effet de l’ETH et de booster co-encapsulés dans des NP de poly-β-cyclodextrine (pCD) pour le traitement de TB. Nous avons d’abord évalué leur efficacité in vitro sur la croissance extracellulaire et intracellulaire (dans les macrophages) de Mtb grâce à l'utilisation d'un système automatisé de microscopie confocale à haut contenu. Dans les deux essais, nous avons constaté que les médicaments conservaient leur activité après encapsulation et que les NP n'étaient pas cytotoxiques. L’efficacité de ces NP a ensuite été étudiée in vivo chez des souris infectées avec Mtb. La suspension de NP a été délivrée sous forme d’aérosols directement dans les poumons par voie endotrachéale à l’aide d’un Microsprayer Aerosolizer. Une réduction significative de la charge bactérienne dans les poumons de 3 log a été observée après 6 administrations de doses inférieures à celles thérapeutiques.2-Amélioration de la solubilité et biodisponibilité des antibiotiques. La Clofazimine (CLZ) est un antibiotique utilisé dans le traitement de la lèpre et pourrait être, au regard de son efficacité in vitro sur les souches de Mtb multi-résistantes, un candidat potentiel pour celui de TB. La CLZ est extrêmement lipophile, gênant ainsi sa solubilité. Dans notre étude, son encapsulation dans des particules de silice nanoporeuses a stabilisé l'état amorphe de la CLZ et a augmenté radicalement sa solubilité. Après encapsulation ou solubilisation dans le DMSO, la CLZ a d’autre part montré une activité antibactérienne similaire sur Mtb.3-Stabilisation des antibiotiques. La Vancomycine (VAN) est utilisée pour des applications cliniques comme alternative de la pénicilline dans le traitement de Staphylococcus aureus et pourrait être utilisée pour celui de TB. Alors que la VAN présente une faible stabilité dans les milieux biologiques, nous avons montré que l'encapsulation de cet antibiotique à l'intérieur de NP à base de PLGA a amélioré son efficacité tant sur les bactéries Mtb extracellulaires qu’intracellulaires.4-Activité antimycobacterial Intrinsèque de NP. Différentes NP (60 pCD, 1 NanoMOF et 1 NP en argent) ont été évaluées in vitro. Aucune n'a présenté d'activité antituberculeuse intrinsèque prometteuse.En conclusion et au regard des options thérapeutiques limitées pour combattre les souches résistantes et de la rareté de solutions innovantes dans le pipeline de découverte de médicament, ces travaux ont montré que les NP pouvaient constituer une approche anti-TB originale.