Rôle des Sérine/Thréonine Kinases dans la cellule bêta pancréatique - TEL - Thèses en ligne Access content directly
Theses Year : 2018

Serine/Threonine kinases role in pancreatic beta cell

Rôle des Sérine/Thréonine Kinases dans la cellule bêta pancréatique

Abstract

Pancreatic beta cell constantly tunes insulin production to meet the body needs. The insulin production adaptation is achieved thanks to highly adaptive beta cell metabolism, signaling, secretory machinery and mass. The beta-cell function and mass plasticity are particularly critical during nutritional, body growth and physiological changes such as obesity, pregnancy and postnatal development of newborn. Functional beta cell demise account for diabetes is one of the leading causes of death worldwide.In vertebrates, serine-threonine kinases (STKs) drive key signaling pathways for adaptive cells response to the environment. The overall goal of the thesis was to identify the signaling pathways responsible for the development of beta cell mass during postnatal development, pregnancy and obesity. Identification of these signaling pathways may help in understanding the functional beta cell mass demise induced by the diabetogenic environment (e.g oxidized LDL, hyperglycemia, hyperlipidemia, etc.) in diabetic patients. By investigating beta cell mass plasticity in 10 day old neonate rats, we found a significant increase in the expression of Dual Leucine Zipper Kinase (DLK) protein when compared to islets from adult rats. In islets of pups, the increase of DLK expression coincides with a very high proliferative rate of beta cells and activation of "cJun-amino terminal Kinase 3" (JNK3) signaling, an STK belonging to “mitogen activated protein kinase” (MAPKs) family. As observed for DLK, in islets of rat pups, the genetic disruption of JNK3 drastically reduces the number of beta cells leading to glucose intolerance. Finally, we also observed that MAPKs link oxidized LDL to beta cell death via mechanisms involving endoplasmic reticulum stress and oxidative stress. Our results show the critical importance of MAPK signaling in controlling beta cell survival and proliferation in response to physiological condition and diabetes.
En modulant en permanence une production d’insuline adaptée au besoin de l’organisme, la cellule béta pancréatique joue un rôle crucial dans l’homéostasie glucidique. L’adaptation de cette production d’insuline est l’opération d’une machinerie cellulaire responsable de la production de l’insuline hautement adaptative et d’une augmentation de la masse des cellules bêta-pancréatiques. Cette plasticité des cellules béta est particulièrement critique dans des périodes de modifications de la physiologie de l’organisme, telles que la prise de poids, la grossesse ou le développement du nouveau-né jusqu’au sevrage. Une perte de la fonctionnalité et de la masse des cellules béta sont à l’origine du diabète, une des causes principales de mortalité dans le monde.Chez les vertébrés, les sérine-thréonine kinases (STKs) dirigent des voies de signalisation importantes permettant aux cellules de répondre à l’environnement. L’objectif de ma thèse a été d’identifier les voies de signalisation responsables du développement de la masse de cellules bêta à la naissance, au cours de la grossesse et de l’obésité, afin de mieux comprendre le dysfonctionnement et la perte de la masse des cellules béta induite par l’environnement diabétogène (ex : LDL-oxydées, hyperglycémie, hyperlipidémie,..) du patient diabétique. En étudiant la plasticité des cellules béta des rats nouveau-nés, nous avons découvert une élévation importante de l’expression de la protéine Dual Leucine Zipper Kinase (DLK) dans les îlots des rats nouveau-nés de 10 jours lorsqu’ils sont comparés aux îlots des rats adultes. Dans les îlots des ratons, l’augmentation de l’expression de DLK coïncide avec une très forte prolifération des cellules béta et l’activation de la signalisation «cJun-amino terminal Kinase 3» (JNK3), une STK de la famille des «mitogen activated protein kinase» (MAPKs). Comme observé pour DLK, dans les îlots des ratons, l’invalidation de JNK3, réduit considérablement le nombre de cellules sécrétrices de l’insuline. Nous avons aussi observé que les MAPKs sont directement impliquées dans la mort des cellules béta induite par des LDL-oxydées via un mécanisme cellulaire impliquant le stress du réticulum endoplasmique et le stress oxydant. Nos résultats montrent l’importance de la signalisation des MAPKs dans le contrôle de la survie et de la prolifération des cellules béta et de son implication dans le diabète.
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tel-02004521 , version 1 (01-02-2019)

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  • HAL Id : tel-02004521 , version 1

Cite

Mathie Tenenbaum. Rôle des Sérine/Thréonine Kinases dans la cellule bêta pancréatique. Médecine humaine et pathologie. Université de Lille, 2018. Français. ⟨NNT : 2018LILUS011⟩. ⟨tel-02004521⟩
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