Oscillatory processes during the aggregation and the fragmentation of the amyloid fibrils.
Processus oscillatoires lors de l'agrégation et la fragmentation des fibres amyloïdes.
Résumé
The objective of this thesis is to study the physical process of protein aggregation and fragmentation. More specifically,
oscillatory kinetic phenomena are identified during this process and are the subject of an in-depth analysis.
The process of protein aggregation and fragmentation is intimately linked to the contraction and development
of a vast class of incurable neurodegenerative diseases, amyloid diseases. Our work focuses on prion diseases, a
subcategory of amyloid diseases, caused by the misfolding of protein conformation and the aggregation of these
misfolded proteins into fibrils.
First, our study focuses on experimental static light scattering data (SLS). The signals obtained correspond approximately
to the second moment of the size distribution of amyloid fibrils in vitro and therefore provide information
on the evolution of the size distribution over time. We note damped oscillations at specific locations on the signals.
These oscillations highlight the presence of complex, underlying kinetic phenomena during protein aggregation/
fragmentation processes.
The analysis of SLS signals leads us to build a parametric characterization of oscillations in the frequency domain
(Fourier domain). We propose a numerical procedure to obtain these parameters. Then, we build a statistical test
of hypotheses. We thus obtain a p-value that allows us to quantitatively assert the presence of oscillations in the
experimental signals.
In a second step, we introduce and mathematically analyze a kinetic model of proteins capable of generating oscillations.
The model is a variant of the polymerization/depolymerization system and considers two species of monomers:
a pathological monomer that polymerizes and a healthy monomer that depolymerizes. Unlike traditional models,
depolymerization is catalytic and non-linear and an exchange phenomenon occurs between the two species of
monomers and polymers. The model combines a Lotka-Volterra system for monomers with a growth/fragmentation
system: Becker-Döring in the discrete size setting, Lifshitz-Slyozov in the continuous size setting. In the discrete size
model, the oscillations are damped and under certain conditions we prove the exponential convergence towards a
stationary state. While in the continuous model, the system oscillates perpetually or converges to a Dirac depending
on the shape of the reaction coefficients.
By complexifying the model, in particular by integrating other species of polymers and kinetic reactions, it is possible
to achieve a realistic modelling of protein kinetic processes. The mathematical study of these models leads to new
interesting problems, improves and clarifies the understanding of the underlying physical phenomena.
Cette thèse a pour objectif l’étude du processus physique de l’agrégation et la fragmentation des protéines. Plus
particulièrement, des phénomènes cinétiques oscillatoires sont identifiés durant ce processus et font l’objet d’une
analyse approfondie. Le processus d’agrégation et de fragmentation de protéines est intimement lié à la contraction
et au développement d’une vaste classe de maladies neurodégénratives incurables, les maladies amyloïdes. Notre
travail se focalise sur les maladies à prions, une sous-catégorie des maladies amyloïdes. Les maladies à prions ont
pour cause le changement de conformation de protéines et l’agrégation de ces protéines sous forme de fibres.
Dans un premier temps, notre étude porte sur les données expérimentales de diffusion statique de la lumière (SLS).
Les signaux obtenus correspondent approximativement au moment d’ordre 2 de la distribution de taille des fibres
amyloïdes in vitro. Ils renseignent sur l’évolution en temps de la distribution de taille. Des oscillations atténuées et
localisées à des endroits spécifiques sur les signaux sont observables. Ces oscillations mettent en avant la présence de
phénomènes cinétiques complexes, sous-jacent, lors des processus d’agrégation/fragmentation de protéines.
L’analyse des signaux SLS nous mène à construire une caractérisation paramétrique des oscillations dans le domaine
fréquentiel. Nous proposons ensuite une procédure numérique pour obtenir ces paramètres. Puis, nous construisons
un test statistique d’hypothèses. Nous obtenons ainsi une p-valeur renseignant de manière quantitative sur la
présence d’oscillations dans les signaux expérimentaux.
Dans un second temps, nous introduisons et analysons mathématiquement un modèle cinétique de protéines
capables d’engendrer des oscillations. Le modèle est une variante du système de polymérisation/dépolymérisation
et considère deux espèces de monomères : un monomère pathologique qui polymérise et un monomère sain qui
dépolymérise. Contrairement aux modèles traditionnels, la dépolymérisation est catalytique et non-linéaire. Un
phénomène d’échange opère entre les deux espèces de monomères et les polymères. Le modèle couple un système
Lotka-Volterra pour les monomères à un système de croissance/fragmentation : Becker-Döring dans le cas discret en
taille, Lifshitz-Slyozov dans le cas continu. Nous étudions le comportement en temps long de ces deux systèmes.
Dans le modèle discret en taille, les oscillations sont atténuées et sous certaines conditions il y a convergence vers un
état stationnaire. Alors que dans le modèle continu, le système oscille de manière soutenue ou converge vers un Dirac
en fonction de la forme des coefficients de réactions. En complexifiant le modèle, en particulier en intégrant d’autres
espèces de polymères et de réactions cinétiques, il est possible d’aboutir à une modélisation réaliste des processus
cinétiques de protéines. L’étude mathématique de ces modèles conduit à de nouveaux problèmes intéressants,
améliore et précise la compréhension des phénomènes physiques sous-jacents.
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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