Cutaneous fragility and delayed healing of pressure ulcer with diabetic neuropathy : study in a mouse model
Fragilité cutanée et cicatrisation retardée de l'ulcère de pression avec la neuropathie diabétique : étude dans un modèle murin
Résumé
The skin is a complex organ and its repair involves multiple cells and molecules in a specific spacio-temporal process. When this process is disrupted, healing is no longer successful, leading to chronic wound, which is a major public health issue, causing significant morbidity and mortality. The "diabetic foot ulcer" is one of these chronic wounds and is responsible, in the absence of effective treatment, for amputation of a toe, foot or leg of almost 10 % of diabetic patients during their lifetime. Peripheral neuropathy, which is a dysfunction and destruction of nerve fibers, is a complication of diabetes that affects 30-50% of patients and is the major risk factor in diabetic foot ulcer development. Thus, in order to improve the understanding of diabetic foot ulcer occurrence and its impaired healing process, in this thesis work we studied on mice the impact of diabetic neuropathy and its severity on i/ the structure and the physical properties of skin that can lead to fragility, then on ii/ the duration of wound closure, the impaired healing processes, and the molecules differently expressed. For this, we developed and patented a mouse lesion induction model combining the factors responsible for the diabetic foot ulcer: pressure and friction. This original model allowed to observe that the skin is weakened as soon as small cutaneous nerve fibers are affected by diabetes, and that the additional degradation of the myelinated large nerve fibers increases this fragility. This leads to pressure ulcers with the more severe neuropathy, the more wound healing delay. This PhD study highlighted the involvement of the CGRP pathway, via the deregulation of the expression, the assembly and the maturation of its receptor complex RAMP1-CLR-RCP, that could participate in delaying reepithelialization
La peau est un organe complexe et sa réparation fait intervenir de multiples cellules et molécules selon un processus spatio-temporel fin. Lorsque ce processus est perturbé, la cicatrisation n’aboutit plus, elle est dite chronique, et c’est un problème majeur de santé publique, causant morbidité et mortalité importantes. Le « pied diabétique » est l’une de ces plaies chroniques et est responsable, en l’absence de traitement actuellement efficace, de l’amputation d’un l’orteil, du pied ou de la jambe de près de 10 % des patients diabétiques au cours de leur vie. La neuropathie périphérique, dysfonction et destruction des fibres nerveuses, est une complication du diabète qui touche 30 à 50 % des patients et est le facteur de risque principal dans le développement du pied diabétique. Ainsi, afin d’améliorer la compréhension de la survenue du pied diabétique et de sa mauvaise cicatrisation, dans ce travail de thèse nous avons étudié sur la souris l’impact de la neuropathie diabétique et de sa sévérité sur i/ la structure et les propriétés physiques de la peau pouvant conduire à une fragilité, puis sur ii/ la durée de fermeture de la lésion, les processus de cicatrisation modifiés, et les molécules différemment exprimées. Pour ceci, nous avons développé et breveté un modèle d’induction de lésions sur souris combinant les facteurs à l’origine du pied diabétique : pression et friction. Ce modèle original a permis d’observer que la peau est fragilisée dès l’atteinte de petites fibres nerveuses cutanées avec le diabète, et que l’atteinte supplémentaire des grosses fibres nerveuses myélinisées aggrave cette fragilité. Cela conduit à des ulcères de pression dont la cicatrisation est d’autant plus retardée que la neuropathie diabétique est sévère. Cette durée de fermeture de la lésion semble due à un retard de réépidermisation, notamment via une dérégulation de l’expression, de l’assemblage et de la maturation du complexe RAMP1-CLR-RCP, récepteur du CGRP
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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