Contribution of the potassium / chloride cotransporter KCC2 to hippocampal rhythmopathy
Implication du transporteur potassium / chlore KCC2 dans la rythmopathie hippocampique
Résumé
In the CNS, synaptic release of GABA neurotransmitter is mainly responsible for fast inhibitory transmission. This is mediated by chloride flow through GABAARs. Hence, tight control of chloride homeostasis is critical for maintenance of the efficacy of GABAergic transmission. In mature neurons, this is primarily achieved by the activity of the potassium – chloride transporter KCC2 which extrudes chloride from the cells. Expression of KCC2 is compromised in numerous neurological disorders including epilepsy, Rett syndrome or neuropathic pain. Subsequent alterations of GABAergic signaling through accumulation of intraneuronal chloride are thought to underlie many of the pathological symptoms observed in these conditions. However, KCC2 is also highly expressed in the vicinity of glutamatergic synapses where it plays a major role in controling the efficacy of glutamatergic transmission and gates long-term potentiation of excitatory synapses. Remarkably, these functions did not depend on chloride transport but rather on KCC2 interaction with several protein partners. Hence, KCC2 can be classified as a moonlightning protein with multiple functions at excitatory and inhibitory synapses. This complicates predictions of the overall effect of its suppression on a neuronal network. During my PhD, I characterized the effects of KCC2 downregulation in dentate granule cells at the cellular, synaptic and network levels. Unexpectedly, lack of KCC2 did not impact steady-state GABAergic transmission. In contrast, my work shed light on a novel critical role of KCC2 in controling neuronal excitability through its interaction with the leak-potassium channel Task-3. This in turn alters hippocampal rhythmogenesis. My results thus described a novel mechanism through which KCC2 influence neuronal activity indepently of its transport function. They predict that deficits associated with KCC2 downregulation may be at least partly explained by regulation of cell excitability and point to Task-3 as a new potential therapeutic target in the treatment of these pathologies.
Dans le système nerveux central, la transmission inhibitrice est principalement assurée par le relargage du neurotransmetteur GABA dans la fente synaptique. La fixation du GABA sur les récepteurs GABAA induit en effet un flux entrant d’ions chlorure, résultant en une hyperpolarisation du neurone. Le maintien d’une faible concentration intraneuronale en chlore est donc essentielle à l’action inhibitrice du GABA. Dans les neurones matures, cette fonction est principalement réalisée grâce à l’activité du transporteur potassium – chlore KCC2 qui exporte en permanence les ions chlorures. Dans de nombreuses pathologies neurologiques, telles que l’épilepsie, le syndrome de Rett ou encore les douleurs neuropathiques, on observe une diminution de l’expression de KCC2. Cela conduit à une élévation du niveau de chlore intraneuronal et à une altération de la transmission GABAergique. Cet effet est supposé être à la base de nombre des symptômes observés dans les pathologies citées précédemment. Cependant, KCC2 est également fortement exprimé à proximité des synapses glutamatergiques. Sa présence influence ainsi l’efficacité de la transmission excitatrice et est nécessaire à l’expression de la potentialisation à long terme des synapses. Ces fonctions inattendues de KCC2 aux synapses excitatrice ne reposent pas sur sa fonction de transport de chlore mais plutôt sur ses interactions avec diverses protéines. Ainsi, le transporteur KCC2 possède de multiple fonctions et régule différemment les transmissions excitatrice et inhibitrice. Prédire l’effet de la perte du transporteur sur l’activité globale d’un réseau neuronal est donc compliqué. Durant ma thèse, j’ai caractérisé les effets de la suppression de KCC2 dans les cellules en grains du gyrus denté sur leurs propriétés cellulaires, synaptiques et sur l’activité du réseau hippocampique. De façon inattendue, j’ai montré que la perte de KCC2 ne s’accompagnait pas de modifications majeures de la transmission inhibitrice. En revanche, j’ai mis en évidence un nouveau mécanisme indépendant du transport de chlore par lequel KCC2 contrôle l’excitabilité des neurones et la rythmogénèse hippocampique à travers son interaction avec le canal potassique Task-3. Mes résultats prédisent que les déficits associés à une perte de KCC2 pourraient être en partie expliqués par cet effet sur l’excitabilité. Ils suggèrent également que Task-3 pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement de ces pathologies.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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