La Dépression Corticale Envahissante (Cortical Spreading Depression) est une vague de dépolarisation neuronale qui se propage lentement à travers le cortex cérébral. Elle génère une phase rapide d’hyperactivité neuronale suivie d’une phase plus lente de silence électrique des cellules du cortex. Il est possible d’induire expérimentalement la DCE sur différents modèles animaux, in vivo ou sur tranches de néocortex, par application locale de Glutamate, d’Acétylcholine ou d’une solution hautement concentrée en potassium, ou par stimulation électrique. La DCE est largement étudiée comme mécanisme physio-pathologique de la migraine avec aura, mais aussi de l’ischémie. Les études sur la DCE expérimentale ont montré l’implication de nombreuses substances biologiques dans la génération et la propagation de cette vague, comprenant le Potassium, le Calcium, le Glutamate et d’autres neurotransmetteurs. L’approche pharmacologique permet de placer d’acteurs dans ce phénomène électrique, les canaux dépendant du potentiel, les récepteurs ionotropes du glutamate (NMDA et AMPA-kainate), les astroctyes et les pompes et échangeurs Na-K. Il existe une forme monogénique de Migraine avec Aura, la Migraine Hémiplégique Familiale, où la crise de migraine est associée à des troubles moteurs d’intensité variable, qui a permis d’identifier des mutations génétiques, donc des dysfonctions à niveau moléculaire. A ce jour trois types principaux, donc trois gènes mutés, de cette MHF sont décrits et étudiés. L’étude des modèles de souris de MHF 1 (mutation gain de fonction du Cav2.1) et de MHF 2 (mutation perte de fonction de Na-K-ATPase), confirme l’implication primordiale du Glutamate et du Potassium dans l’initiation de la DCE. Le type 3 de MHF est du à des mutations du Nav1.1, un canal sodique dépendant du potentiel, majoritairement exprimé dans les neurones GABAergiques où ils sont très importants pour leur excitabilité. Notre laboratoire a montré sur neurones transfectés en culture qu’il s’agissait d’une mutation gain de fonction, entrainant une augmentation de l’excitabilité des neurones. Cependant, le lien entre cette mutation, l’hyperexcitabilité corticale et la facilitation de la DCE – déjà observée dans les autres modèles de FHM – ou le phénotype de Migraine FHM reste inconnu. Notre hypothèse de travail, et la base de mon sujet de thèse, est que l’augmentation de l’activité des canaux Nav1.1 ou des neurones GABAergiques, déclencherait une hyperexcitabilité corticale et une DCE. Pour éprouver cette hypothèse, mes travaux de thèse ont nécessité une approche expérimentale ex vivo, sur tranches de néocortex de souris sauvages et transgéniques, associée à de l’électrophysiologie extracellulaire, imagerie IOS, pharmacologie et/ou optogénétique. L’activation des canaux Nav1.1 par une toxine activatrice sélective, ou la stimulation optogénétique des neurones GABAergiques, est capable d’induire une DCE, confirmant notre hypothèse initiale et ajoutant un nouveau modèle d’induction. Mes travaux de thèse ont permis d’identifier et de caractériser ce nouveau modèle de DCE où l’hyperexcitabilité des neurones GABAergiques conduit à une accumulation initiale de potassium dans le milieu extracellulaire, qui dépolarise et active de plus en plus de neurones excitateurs Glutamatergiques. Ceci entraine une libération soutenue de potassium jusqu’à atteindre un seuil critique pour le déclenchement de la DCE. Dans un second temps, mes travaux de thèse se sont orientés vers une modulation pharmacologique de l’activité de réseau, avec pour objectif de trouver un nouvel élément permettant de diminuer la susceptibilité à la DCE. Pour cela, par la même approche expérimentale, j’ai utilisé un agent cholinergique, le Carbachol, connu et utilisé pour moduler l’activité de réseau.