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Theses Year : 2017

Molecular mechanisms of aneuploidy-mediated stress-resistance

Mécanismes moléculaires de la résistance au stress induite par l'aneuploïdie

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Abstract

Aneuploidy has historically been associated with detrimental phenotypes and diseases, notably cancer and Down Syndrome. However, recent experimental evidence suggests aneuploidy provides adaptation to numerous stressors, including drug resistance, making aneuploidy study critical to biomedical research. However, the molecular mechanisms underlying this process remained elusive until now. This work focused on exploring several approaches to understanding those mechanisms. Frist, we have developed a general mathematical model of organism adaptation to adverse environments. In our model, the adaptation to environments takes place as a trade-off in the space of traits, of which aneuploidy allows a more efficient and rapid sampling. This model was validated on experimental data and used to predict optimal drug combinations targeting heterogeneous populations breast tumor cells. Second, we used the framework of network biology to model biomolecular networks and apply to them results from the graph theory and existing results on weighted graphs from other domains. We were able to predict the distribution of essential genes, lethal genetic interactions and essential evolvable genes - essential genes that can be deleted in the aneuploid background. We were as well able to build a predictive model for inferring most likely pathways underlying the phenotype of large-scale genetic perturbations. Finally, we attempted to explore several possible modes besides dosage effects by which aneuploidy could impact the gene expression regulation. This required a development of an image analysis toolkit that was validated and released for as open-source software.
L’aneuploïdie a été historiquement associé à des phénotypes nuisibles, notamment le cancer et le syndrome de Down. Cependant, des résultats expérimentaux récents suggèrent que l’aneuploïdie permettrait l'adaptation à des stresseurs variés, notamment résistance aux médicaments, en rendant la compréhension critique au domaine biomédical. Cependant, les mécanismes moléculaires permettant cette adaptation restaient à élucider. Une telle élucidation selon plusieurs axes a été justement l'objet de ce travail. Premièrement, nous avons développé un modèle mathématique représentant l'adaptation aux environnements adverses comme un compromis dans la position dans un espace des traits. L’aneuploïdie y permet une exploration plus rapide. Ce modèle a été validé sur des données expérimentaux et a été utilisé pour prédire une combinaison médicamenteuse ciblant les populations cellulaires hétérogènes dans le cancer du sein. Deuxièmement, nous avons utilisé les concepts du domaine de la biologie en réseaux et des résultats de théorie de graphes pour prédire la distribution des gènes essentiels, des interactions létales et des gènes essentiels évolutifs - des gènes essentiels qui peuvent être supprimés dans des organismes devenus aneuploïdes. Nous avons également construit un algorithme pour prédire les mécanismes moléculaires qui expliquerait les phénotypes associés à des perturbations génétiques à grande échelle. Finalement, nous avons exploré plusieurs mécanismes par lesquels l’aneuploïdie pourrait impacter la régulation génétique, conduisant au développement des outil informatiques publiés.
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Cite

Andrei Kucharavy. Molecular mechanisms of aneuploidy-mediated stress-resistance. Molecular biology. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2017. English. ⟨NNT : 2017PA066734⟩. ⟨tel-02982218⟩
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