Fonction d'un régulateur du cycle cellulaire, la phosphatase CDC25B, au cours de la neurogenèse chez les Mammifères - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Function of a cell cycle regulator, the CDC25B phosphatase, during mammalian neurogenesis

Fonction d'un régulateur du cycle cellulaire, la phosphatase CDC25B, au cours de la neurogenèse chez les Mammifères

Résumé

Building a functional central nervous system requires tight regulation between proliferation of neural stem/progenitor cells, and their differentiation into neurons. Abnormal proliferation can lead to tumor development, whereas early differentiation can deplete the progenitor pool and lead to brain malformations such as microcephaly. Increasing data suggest that the cell cycle kinetic of progenitors can influence their choice between proliferation or differentiation. In the chick embryo neural tube, our group showed that the expression of the CDC25B phosphatase, a positive regulator of the G2/M transition, shortens the G2 phase length and promotes neuronal production. In addition, a part of this neurogenic function of CDC25B is independent of its cell cycle function. In order to improve our understanding of its function in controlling cell fate and determining the part of its dependent and independent cell cycle functions, we generated conditionally CDC25B knock-out murine line. During my PhD project, I took advantage of this genetic model to explore the function of CDC25B during mammalian neurogenesis. My project aimed to (1) determine whether the neurogenic function of CDC25B in the bird model is conserved during mammalian spinal cord development, (2) explore the function of CDC25B during cerebral cortex development. (1) I showed that CDC25B loss-of-function lengthens the G2 phase without affecting the proliferation rate of spinal progenitors, and decreases the production of dorsal neurons. CDC25B therefore promotes neuronal differentiation in the developing mammalian spinal cord. (2) The cerebral cortex is the most recent central nervous system tissue from an evolutionary point of view. Its development is more complex and involves a more various cellular diversity than in the spinal cord. During its development, apical progenitors (aRGs) perform proliferative divisions and then switch their mode of division to produce neurons and basal progenitors (bIPs and bRGs). In this tissue, I showed that CDC25B loss-of-function results in a lengthening of the G2 phase and a shortening of the G1 phase of aRGs, without affecting the proliferation rate and the total cell cycle duration. In parallel, I quantified a decrease in bIPs production and an increase in bRGs number. Conversely, CDC25B gain-of-function increases the number of bIPs. CDC25B therefore regulates the ratio of basal progenitors produced from aRGs.[...]
Construire un système nerveux central fonctionnel nécessite une régulation stricte entre la prolifération des cellules souches/progéniteurs neuraux, et leur différenciation en neurones. Une prolifération anormale peut mener à l'apparition de tumeur, alors qu'une différenciation précoce peut épuiser le stock de progéniteurs et conduire à des malformations cérébrales comme la microcéphalie. De plus en plus de données suggèrent que la cinétique du cycle cellulaire des progéniteurs peut influencer le choix de proliférer ou se différencier. Dans le tube neural d'embryon de poulet, notre équipe a montré que l'expression de la phosphatase CDC25B, régulateur positif de la transition G2/M, raccourcit la longueur de la phase G2 et promeut la production neuronale. De plus, une partie de cette fonction neurogénique de CDC25B est indépendante de sa fonction sur le cycle cellulaire. Afin d'améliorer notre compréhension de sa fonction dans le contrôle du destin cellulaire et de déterminer la part de ses fonctions cycle cellulaire dépendante et indépendante, nous avons créé un modèle murin conditionnellement invalidé pour CDC25B. Au cours de ma thèse, j'ai mis à profit ce modèle génétique pour explorer la fonction de CDC25B dans la neurogenèse chez les Mammifères. Mon projet a consisté à (1) déterminer si la fonction neurogénique de CDC25B dans le modèle oiseau est conservée dans le développement de la moelle épinière mammifère, (2) explorer la fonction de CDC25B dans le développement du cortex cérébral. (1) J'ai pu montrer que la perte de fonction de CDC25B rallonge la phase G2 sans affecter le taux de prolifération des progéniteurs spinaux, et diminue la production des neurones dorsaux. CDC25B promeut donc la différenciation neuronale dans la moelle épinière en développement des Mammifères. (2) Le cortex cérébral est le tissu du système nerveux central le plus récent d'un point de vue évolutif. Sa mise en place est plus complexe et met en jeu une plus grande diversité cellulaire que dans la moelle épinière. Au cours de son développement, les progéniteurs apicaux (aRGs) effectuent des divisions prolifératives puis changent de mode de division pour produire des neurones et des progéniteurs basaux (bIPs et bRGs). Dans ce tissu, j'ai montré que la perte de fonction de CDC25B entraine un rallongement de la durée de la phase G2 et un raccourcissement de la durée de la phase G1 du cycle des aRGs, sans affecter le taux de prolifération et la durée totale du cycle cellulaire. En parallèle, j'ai identifié une diminution de la production des bIPs et une augmentation des bRGs. A l'inverse, le gain de fonction de CDC25B augmente le nombre de bIPs. [...]
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Dates et versions

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Identifiants

  • HAL Id : tel-02987763 , version 1

Citer

Mélanie Roussat. Fonction d'un régulateur du cycle cellulaire, la phosphatase CDC25B, au cours de la neurogenèse chez les Mammifères. Biologie cellulaire. Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2020. Français. ⟨NNT : 2020TOU30030⟩. ⟨tel-02987763⟩
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