Residency and trafficking of ILC2s in steady state and Th2 induced inflammatory conditions - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

Residency and trafficking of ILC2s in steady state and Th2 induced inflammatory conditions

Résidence et trafic des ILC2s à l’homéostasie et en conditions inflammatoires de type Th2

Maxime Petit

Résumé

ILC2s are found in mucosal tissues as lung and intestine, in lymph nodes, and in metabolic tissues such as the adipose tissues. They play important role in maintaining or inducing type-2 immune responses as innate equivalent of Th2 lymphocytes. They are activated by alarmins (IL-25 and IL-33) and by external activators (allergens, metabolites and neuromediators). ILC2s are secreting type-2 cytokines to facilitate the activation of other cells and to induce an important repair program. Their activation allows large type of events as diverse as myeloid cells recruitment and activation, mucus production, muscle contractility and tissue repair. They have key role in lung and adipose tissue development and maintain their homeostasis by early responding against parasitic pathogens. Abnormal activation of ILC2s is also participating to chronic diseases.ILCs are mostly considered as resident cells. However, different studies suggested that migration could be important for the maturation of their effector capacities and to correctly target the injured tissue. Circulation and trafficking of ILC subsets is still unclear. No mechanism is yet available to explain the turnover of ILC2s and how they can act in many tissues following stimuli.We found that large numbers of mature and immature ILC2s could be collected in the thoracic duct lymph of mice perfused over several hours, showing that ILC2s are in fact actively circulating through the hemo-lymphatic circuit. Furthermore, circulating mature ILC2s could be separated into three distinct subsets depending on their pattern of receptor and adhesion molecule expression. Cell transfer experiments proved that specific patterns are representative of specific tropism for gut, lung and adipose tissues.To analyse ILC2 behaviour in the context of a type-2 response, we injected IL-25 and IL-33 before lymph collection. IL-33 stimulation largely enhanced the number of circulating ILC2s in the lymph. These different ILC2 tissue targeted subsets responded differently to IL-33. Specifically, gut-trafficking ILC2s were mainly stimulated to proliferate whereas lung and adipose tissue subsets were stimulated to produce IL-13, IL-5 and Areg. This suggests that, in ILC2s, specific tissue targeting is associated with already imprinted functions while transiting through the hemo-lymphatic system. We confirmed these functions of circulating ILC2 subsets in more physiological context by mimicking allergy and helminth infection (stimulation by papain and succinate) where specific migration to lungs and intestine play important roles in mounting the type-2 response by IL-5/IL-13 secretion, and also initiating tissue repair by Areg production. Interestingly, we showed that lung migrating ILC2s participated to resident pool renewal that main function is Areg production. Finally, we characterized important trafficking of ILC2 at different stages of Nippostrongulus brasiliensis infection, confirming the functional relevance of ILC2 trafficking.
Les ILC2s sont retrouvées au niveau des muqueuses comme les poumons et l’intestin, ainsi que dans divers ganglions et organes liés au métabolisme comme les tissus adipeux (ATs). Elles jouent un rôle important dans l’induction des réponses immunitaires de type Th2 comme équivalents innées dans lymphocytes Th2. Elles sont activées par des alarmines (IL-25 et IL-33) et des activateurs environnementaux (allergènes, métabolites et neuromédiateurs). Les ILC2s sécrètent des cytokines de type Th2 permettant de recruter et d’activer des cellules myéloïdes, d’augmenter la production de mucus et la contraction musculaire, ainsi que d’initier la réparation et le renouvellement des tissus. Cependant, une activation non contrôlée des ILC2s participe au développement de maladies chroniques. Les ILCs sont généralement considérées comme des cellules résidentes. Cependant, plusieurs études ont suggéré que la migration pourrait être un processus important pour la maturation des capacités effectrices. La circulation des ILCs reste peu documentée, et aucun mécanisme n’est pour l’instant capable d’expliquer le renouvellement des ILC2s pour agir dans de nombreux tissus suite à une stimulation. Nous avons montré que des quantités significatives d’ILC2s matures et immatures peuvent être collectées dans la lymphe du canal thoracique de souris canulées durant plusieurs heures. Les ILC2s circulantes forment 3 groupes distincts avec des expressions de molécules d’adhésion et récepteurs de migration spécifiques. Nos expériences de transferts cellulaires montrent que ces groupes spécifiques de molécules exprimées sont liés à des tropismes particuliers pour l’intestin, les poumons ou les ATs. Pour analyser le comportement des ILC2s dans un contexte de réponse de type Th2, nous avons injecter les cytokines IL-25 et IL-33 et étudié la lymphe de ces souris. La stimulation à l’IL-33 augmente le nombre de cellules ILC2s circulants dans la lymphe. Les différents groupes d’ILC2s montrent des réponses différentes à l’IL-33. Ainsi, les ILC2s migrants vers l’intestin sont majoritairement prolifératives tandis que le groupe migrant vers les poumons et les ATs secrètent de l’IL-5, de l’IL-13 et de l’Areg. Cela suggère que les ILC2s migrants de façon spécifique possèdent une empreinte fonctionnelle. Nous confirmons les fonctions des groupes d’ILC2s circulants en utilisant des modèles plus physiologiques mimant des réactions allergiques et des infections parasitaires (stimulation par la papaïne et le succinate). Les migrations vers l’intestin et les poumons jouent un rôle primordial dans l’induction de réponse de type Th2 par sécrétion d’IL-5 et d’IL-13, et à l’initiation de la réparation tissulaire par production d’Areg. De façon intéressante, les ILC2s migrants vers les poumons participent au renouvellement des populations résidentes participant principalement à la production d’Areg. Finalement, nous caractérisons un rôle important du trafic des ILC2s à différents temps suivant l’infection par Nippostrongulus brasiliensis, confirmant la fonction des ILC2s migrantes.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03131661 , version 1 (04-02-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03131661 , version 1

Citer

Maxime Petit. Residency and trafficking of ILC2s in steady state and Th2 induced inflammatory conditions. Human health and pathology. Université de Paris, 2019. English. ⟨NNT : 2019UNIP7095⟩. ⟨tel-03131661⟩
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