Role of Store-Operated Channels (SOC) ‒dependent calcium signaling in neural stem cells and cancer stem cells from glioblastomas
Rôle de la signalisation calcique dépendante des Store-Operated Channels (SOC) dans les cellules souches neurales adultes et les cellules souches cancéreuses de glioblastomes
Résumé
Neural stem cells (NSC) persist in the brain of adult mammals and fuel the brain with new neurons and glial cells all lifelong. Recruited by brain injuries, NSC are considered with great interest by regenerative medicine. However, the development of new therapeutic approaches based on the use of NSC requires an in-depth knowledge of the mechanism regulating these cells. Glioblastomas are the most frequent and deadliest form of adult brain tumors. Within the tumor, glioblastoma stem cells (GSC) form a subpopulation of cells that is considered as responsible of tumor initiation, propagation and relapse, as these cells are particularly resistant to anti-tumoral treatments. GSC and NSC share key characteristics and numerous studies suggest that GSC arise from transformed NSC. Transcriptomic analysis of NSC and of GSC revealed an enrichment of calcium signaling transcripts in these two cell populations. Representing a major way of calcium influx into cells, Store-Operated Channels (SOC) are mobilized in response to a wide range of extracellular factors. SOC regulate many cellular processes and are often hijacked in cancer to promote tumor progression.The aim of this thesis is to evaluate potential SOC involvement in NSC and GSC regulation.The first part of this work, relying on in vitro and in vivo studies, demonstrates that NSC from adult mice express functional SOC whose inhibition by pharmacological agents reduces NSC proliferation and self-renewal. In the second part of this thesis, we demonstrate that GSC from primary cultures derived from patients express SOC, as do NSC, and that SOC inhibition reduces GSC ability to proliferate and self-renew.Accordingly, the results of this thesis demonstrate that SOC regulate NSC and GSC self-renewal, a property that is essential to maintain stem cells pool. As GSC are responsible for glioblastomas treatment resistance, our studies point to a potential new therapeutic way, via calcium channels, against this deadly pathology.
Des cellules souches neurales (CSN) persistent dans le cerveau adulte et produisent des neurones et des cellules gliales tout au long de la vie de l’individu. Les CSN suscitent un intérêt considérable pour la médecine régénératrice mais leur utilisation thérapeutique potentielle nécessite au préalable d’approfondir les connaissances sur leurs mécanismes de régulation. Les glioblastomes, quant à eux, sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes chez l’adulte et les plus mortelles. Au sein de ces tumeurs, les cellules souches de glioblastomes (CSG) seraient issues de la transformation maligne des CSN et seraient responsable de l’initiation, de la propagation et de la résistance aux traitements des tumeurs. Des analyses transcriptomiques ont suggéré un rôle majeur de la signalisation calcique au sein des CSN et des CSG. Représentant une des voies principales d’entrée du calcium dans la cellule, les canaux calciques SOC (Store-Operated Channels) régulent de nombreux processus cellulaires, y compris la progression tumorale. L’objectif des travaux de cette thèse est d’évaluer le rôle des SOC dans les CSN et les CSG.Nous avons établi par des approches in vitro et in vivo, que les CSN de souris adulte expriment des SOC fonctionnels et que leur inhibition pharmacologique diminue la prolifération et l’autorenouvellement des CSN, propriété indispensable au maintien de la population souche. La deuxième partie de nos travaux montre que les CSG issues de cultures primaires de patients expriment des SOC dont l’inhibition altère la prolifération et l’autorenouvellement de ces cellules.Ainsi, les résultats obtenus lors de cette thèse mettent en évidence un rôle essentiel des SOC dans la régulation de l’autorenouvellement des CSN et des CSG. Les CSG étant responsables de la résistance aux traitements dans le glioblastome, ces travaux ouvrent des perspectives thérapeutiques ciblant les canaux calciques pour contrer cette pathologie au pronostic sombre.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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