Ingénierie et auto-assemblage de nano-vecteurs pour la délivrance ciblée de siRNA - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Engineering and self-assembly of nano-vectors for the targeted delivery of siRNA

Ingénierie et auto-assemblage de nano-vecteurs pour la délivrance ciblée de siRNA

Résumé

The development of targeted gene therapies represents a major challenge in oncology that is hampered by delivery issues. Current delivery systems generate many side effects, many of which are due to off-target interactions, and the use of nano-vectors for targeted delivery of siRNA is a promising approach to tackle this challenge. The general objective of this thesis was to design and study original nano-vectors of siRNA for targeting and treating cancer. The first line of research was dedicated to the study of modified peptides for the siRNA delivery. This work aimed to improve the internalization of siRNA in target cells. For this, two types of peptides have been developed: i) CPPs (Cell Penetrating Peptides) functionalized with a targeting sequence derived from laminin ̶ targeting breast cancer cells, and ii) stapled peptides enforcing an α helical secondary structure which endow enhanced stability towards proteolysis and improved cell uptake. The second axis focused on the development of a new generation of nano-vectors obtained by self-assembly. Two strategies have been described: i) a dynamic covalent self-assembly approach to develop Dynamic Covalent Polymers (DCPs) through a siRNA-templated process, and ii) ii) a supramolecular self-assembly approach of cationic porphyrins directed by the templating siRNA. The first strategy led, via functionalization of the DCPs with D-mannose, to the targeted delivery of colorectal cancer cells and the second strategy led to the first example of dual therapy combining siRNA and photodynamic therapy achieved using small molecules.
Le développement de thérapies géniques ciblées représente un défi majeur en cancérologie qui se heurte souvent à des problèmes de délivrance. Les systèmes de délivrance actuels génèrent de nombreux effets indésirables, dont beaucoup sont dus à des interactions non spécifiques. Ainsi, l’utilisation de nano-vecteurs pour la délivrance ciblée de siRNA devrait permettre de répondre à ces besoins cliniques. L’objectif général de cette thèse porte sur la conception et l’étude de nano-vecteurs de siRNA pour cibler et traiter des pathologies cancéreuses. Le premier axe de recherche est consacré à l’étude de peptides modifiés pour la délivrance du siRNA. Ce travail de thèse visait à améliorer la vectorisation et l’internalisation du siRNA dans les cellules cibles. Pour cela, deux types de peptides ont été développés : i) des CPP (Cell Penetrating Peptides) fonctionnalisés par une séquence de ciblage dérivée de la laminine ̶ ciblant les cellules du cancer du sein̶ et ii) des peptides agrafés qui contraignent une structure secondaire en hélice α permettant d’augmenter la résistance à la protéolyse et favoriser l'internalisation cellulaire. Le deuxième axe s’est orienté vers le développement d’une nouvelle génération de vecteurs obtenus par auto-assemblage. Deux stratégies ont été explorées: i) une approche d’assemblage dynamique covalent pour développer des polymères dynamiques covalents (PDC) obtenus par un processus d’adaptation à la cible siRNA et ii) une approche d’assemblage supramoléculaire de porphyrines cationiques induits par le siRNA. La première stratégie a permis, via la fonctionnalisation des PDC par du D-mannose, de démontrer une vectorisation ciblée de cellules du cancer colorectal et la seconde stratégie a conduit au premier exemple de thérapie duale combinant siRNA et thérapie photo-dynamique basé sur des petites molécules.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03209993 , version 1 (27-04-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03209993 , version 1

Citer

Nabila Laroui. Ingénierie et auto-assemblage de nano-vecteurs pour la délivrance ciblée de siRNA. Sciences agricoles. Université Montpellier, 2020. Français. ⟨NNT : 2020MONTT058⟩. ⟨tel-03209993⟩
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