Development of natural cardioprotection strategies : What role for the mitochondria?
Développement de stratégies naturelles de cardioprotection : Quel rôle pour la mitochondries ?
Résumé
Cardiovascular ischemic heart disease remains one of the main cause of morbidity and mortality worldwide. Reperfusion is essential to blunt cell death during ischemia. However, post-ischemic reperfusion exacerbates cell death during the first minute of reperfusion. This is mainly explained by the activation of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP). A vicious circle between overproduction of mitochondrial ROS (mtROS) and matrix mitochondrial calcium overload (Ca2+) is proposed today as a main trigger of mPTP activation during IR. Thus, the aim of this work, was to i) proposed new strategy to blunt this vicious circle and protect mitochondria during IR or ii) better understand the underlying mechanisms of natural cardioprotective strategy. Targeting mitochondria with antioxidant is a promising strategy. In this work, we identified a natural antioxidant, sinapine, able to target mitochondrial oxidative stress. We reported that sinapine but not sinapic acid limit mitochondrial oxidative stress and ROS production during cardiac IR. In our second study, we decipher the role of nitric oxide in exercise-induced cardioprotection. We reported that exercise training resulted in eNOS translocation to mitochondria which impact the bioavailability of NO and the S-nitrosylation of mitochondrial key proteins involved in cardioprotection. Finally, we reported that S-nitrosylation played a key role in the protection of mitochondria during stress situations mimicking cardiac ischemia-reperfusion. Keywords
L’infarctus du myocarde constitue la première cause de mortalité cardiovasculaire. A ce jour, la seule stratégie permettant de limiter la mort cellulaire au cours de l’ischémie cardiaque est la reperfusion. Néanmoins, elle est à l’origine de lésions qui lui sont propres. L’établissement d’un cercle vicieux entre la surproduction d’espèces réactives oxygénées mitochondriales (EROmt) et la surcharge calcique (Ca2+) matricielle semble être un acteur clé de l’exacerbation de la mort cellulaire dans les premiers instants de la reperfusion. Dans ce contexte, l’objectif de ce travail de thèse a été de développer et/ou de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de stratégies naturelles permettant de limiter l’établissement de ce cercle vicieux pour permettre une protection des mitochondries au cours de l’ischémie-reperfusion. Notre première stratégie a été d’identifier dans la nature des molécules antioxydantes dont les propriétés physico-chimiques permettent de cibler le stress oxydant mitochondrial. Nous avons pu identifier un antioxydant naturel, la sinapine dont les propriétés chimiques pourraient lui conférer un tropisme mitochondrial. On a ainsi pu démontrer in vitro, in cellulo, ex vivo et in vivo que la sinapine était capable de cibler le stress oxydant mitochondrial et ainsi diminuer la sensibilité du cœur à l’IR. La deuxième étude de ce travail de thèse consistait à mieux identifier les mécanismes cellulaires sous-jacents à la cardioprotection par l’exercice physique. Une attention toute particulière a été portée sur le rôle clé joué par la signalisation du monoxyde d’azote (NO) au niveau mitochondrial. En effet, le NO est bien décrit comme pouvant moduler la production d’EROmt et comme permettant de protéger le cœur au cours de l’IR. Néanmoins, à ce jour, l’impact de l’exercice sur la signalisation eNOS-NO au niveau mitochondrial est mal connu. Nous avons pu observer qu’un entraînement modéré de 5 semaines était à l’origine d’une translocation de la eNOS au niveau des mitochondries et que celle-ci était associée à une augmentation de la biodisponibilité du NO au niveau mitochondrial et à une modification du s-nitrosoprotéome. Enfin, nous avons pu montrer que la S-nitrosylation joue un rôle clé dans la protection des mitochondries en situation de stress permettant de mimer l’ischémie-reperfusion. Mots
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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